Durvalumab et Tremelimumab versus Chimiothérapie : résultats définitifs de l’étude de phase III randomisée NEPTUNE.

Nous avons récemment commenté sur ce site les résultats de l’essai randomisé de phase III POSEIDON dans lequel les patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques étaient randomisés sur le mode 1/1/1 pour recevoir soit tremelimumab, durvalumab et chimiothérapie , soit durvalumab et chimiothérapie, soit chimiothérapie.  Cette étude n’était pas parvenue à démontrer un bénéfice significatif de survie de l’association durvalumab et chimiothérapie sur la seule chimiothérapie. Elle démontrait en revanche qu’un ajoutant du tremelimumab à l’association durvalumab et chimiothérapie un gain significatif de survie était obtenu sur la seule chimiothérapie (cliquer ici).  Voici maintenant les résultats définitifs de l’étude de phase III NEPTUNE comparant l’efficacité de l’association tremelimumab, durvalumab à celle d’une chimiothérapie chez des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques. 

Pour être éligibles à cette étude internationale de phase III randomisée à promotion industrielle, les patients devaient être atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IV quelle que soit leur expression de PD-L1. Ils ne devaient pas avoir de mutation activatrice de l’EGFR ni de translocation ALK-EML4 ni de métastases cérébrales évolutives. Leur PS devait être à 0 ou 1.  

Ils ont été randomisés sur le mode 1/1 de novembre 2015 à mai 2017 pour recevoir :

• Durvalumab 20 mg/kg  toutes les 4 semaines jusqu’à progression et Tremelimumab 1 mg/kg toutes les 4 semaines  pendant 4 cycles. 
• Ou 4 à 6 cycles d’une chimiothérapie à base de platine associé à un taxane, au pemetrexed ou  à la gemcitabine  toutes les 3 semaines au choix des investigateurs et selon l’histologie. 

La stratification était faite selon le statut PD-L1  (≥25% vs <25%), l'histologie (épidermoïde vs non épidermoïde) et le tabagisme (fumeur vs non-fumeur). 

L'objectif principal était initialement la survie globale de l’ensemble de la population restreinte après un amendement à la survie globale des patients exprimant PD-L1  à ≥25% puis enfin à la charge mutationnelle > 20 mutations/Mb du fait des résultats de l’étude MYSTIC (cliquer ici). Les objectifs secondaires étaient la survie à des seuils de 16 et 12 mutations/Mb et chez les patients n’exprimant pas PD-L1, la survie sans progression et les taux et durée de réponse. 

Résultats

Au total 823 patients ont été randomisés dont seulement 512 (62%) étaient évaluables pour la charge mutationnelle.  Parmi ceux-ci seulement 129 (le quart des évaluables pour la charge mutationnelle) avaient une charge mutationnelle > 20 mutations/Mb.  Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient globalement bien réparties. 

L'objectif principal qui est indiqué pour les 129 patients qui avaient une charge mutationnelle > 20 mutations/Mb n’est pas atteint comme le montre le tableau ci-dessous. Il en est de même pour la survie sans progression : 

Après ajustement dans un modèle de Cox sur l’âge, le tabagisme, le type histologique, l’origine ethnique et le nombre de lésions cibles le HR à 0,58 (0,38 -0,88) était significativement en faveur de l’immunothérapie. 

Dans cette même population le taux de réponse  était inférieur sous immunothérapie (27,5 vs 43,3%) mais la durée de réponse était plus longue (11,6 vs 4,2 mois). 

Des évènements secondaires rapportés au traitement de tous grades ont été rapportés par les investigateurs chez 63,8 % et 81,5% des patients du bras immunothérapie et du bras chimiothérapie . Des évènements secondaires rapportés au traitement de grade 3 et 4 ont été égalent moins nombreux sous immunothérapie (20,7 vs 33,6%) et les taux de décès liés au traitement étaient de 2,4% sous immunothérapie et de 1,5% sous chimiothérapie. 

Il est clair que l’amendement effectué au cours de cette étude, en restreignant l’objectif principal aux seuls patients qui avaient une charge mutationnelle > 20 mutations/Mb, a contribué à rendre ses résultats négatifs … Il est particulièrement critiquable de restreindre l’analyse de 823 patients inclus dans une vaste étude de phase III à 129 patients dont le nombre est plus conforme a une étude de phase II randomisée. C’est dommage, car l’écartement tardif des courbes de survie avec un taux de survie à 2 ans qui est sous immunothérapie le double de ce qu’il est sous chimiothérapie aurait pu faire espérer une étude significative avec un effectif supérieur.