Adagrasib chez les patients prétraités atteints d’un CBNPC avec mutation KRASG12C : une étude de phase II.

Les mutations KRAS^G12C sont présentes dans environ 14% des adénocarcinomes broncho-pulmanaires et 0,5 à 4% des épidermoïdes. Après avoir commenté il y a un an les résultats d’une étude clinique démontrant une activité importante du sotorasib, un inhibiteur spécifique de la mutation G12C (cliquer ici), nous avions commenté en mars dernier les résultats d’une étude de phase I avec l‘adagrasib qui est également une petite molécule inhibant KRAS^G12C . Le taux de réponse confirmée était de 53,3 % et la durée médiane de réponse de 16,4 mois (cliquer ici). 

Voici qu’ont été publiés il y a quelques jours les résultats d’une étude de phase II évaluant l’activité de l’adagrasib chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules métastatique  avec mutation KRAS^G12C et antérieurement traités par au moins une ligne de traitement  comportant immunothérapie et chimiothérapie (sans restriction du nombre de lignes).  Ces patients devaient avoir une tumeur mesurable, un PS à 0 ou 1. Ils pouvaient avoir des métastases cérébrales à condition qu’elles soient antérieurement traitées et stables. 

L’adagrasib était administré à la dose de 600 mg 2 fois par jour. 

L'objectif principal était le taux de réponse apprécié par un comité indépendant centralisé. Les objectifs secondaires étaient le taux de contrôle, la durée de réponse, la survie sans progression, la survie globale, le taux de survie a un an et  la toxicité. Il fallait 105 patients pour confirmer un taux de réponse ≥ à 35 %. 

En un an, 116 patients ont été inclus dont la durée médiane de suivi était 12,9 mois et la durée médiane de traitement 5,7 mois. L’âge médian de ces malades était de 64 ans, 95 % étaient fumeurs ou anciens fumeurs. Deux patients avaient reçu une chimiothérapie à base de platine et 114 (98%) avaient reçu une immunochimiothérapie. Le nombre médian de lignes antérieures était de 2 et 14 patients (12%) avaient reçu au moins 4 lignes. 

Le taux de réponses confirmées était de 42,9% et 89 patients (79,5%) avaient une réduction tumorale. Un patient avait une réponse complète.

Le temps médian d’obtention de réponse était de 1,4 mois et la durée médiane de réponse était de 8,5 mois. La durée médiane de PFS était de 6,5 mois. La durée médiane de survie était de 11,7 mois et le taux médian de survie estimé à un an était de 50,8 %. 

Chez 33 patients évalués pour des métastases cérébrales, le taux de réponses cérébrales confirmées était de 33,3 % et la durée médiane des réponses cérébrales était de 11,2 mois.   

Tous les patients ont eu au moins un événement adverse attribué ou non au traitement : les plus communs étaient la diarrhée (70 %), les nausées (70 %),  la fatigue (60 %),  les vomissements (57 %), l’anémie (36 %), la dyspnée (35%), l’élévation de la créatininémie (34%) et l’anorexie (32%). Des évènements secondaires rapportés au traitement par les investigateurs ont été signalés chez 113 patients (97%) : les plus communs étaient la diarrhée (63 %), les nausées (62 %),    les vomissements (47 %), la fatigue (40 %), l’anémie (36 %), la dyspnée (35%), l’élévation de la créatininémie (34%) et l’élévation des transaminases ou de la créatinine. Beaucoup de ces effets étaient de grades 1 ou 2  mais près de la moitié (45%) étaient de grade ≥3. Il s’agissait essentiellement de fatigue, nausées et augmentation des transaminases. Deux décès (1,7%) ont été attribués au traitement : une insuffisance cardiaque chez un patient qui avait une péricardite et une hémorragie pulmonaire. Plus de la moitié des patients ont réduit les doses de traitement le plus souvent pour des effets digestifs et 8 patients l’ont interrompu. 

L’adagrasib est donc actif chez les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules métastatique avec mutation KRAS^G12C antérieurement traités par immunothérapie et chimiothérapie. Ces premiers résultats sont encourageants et ce médicament fait encore l’objet d’une importante recherche clinique destinée à répondre aux questions qui se posent encore pour la deuxième ligne ou il est  actuellement comparé en phase III au docetaxel (cliquer ici) et surtout la première ligne où il est exploré en phase II, seul ou en association ou pembrolizumab (cliquer ici).