AENEAS: une étude de phase III randomisée comparant en première ligne Aumolertinib à Ge!tinib chez les patients qui ont une mutation usuelle de l’EGFR.

Depuis les importants résultats obtenus par l’osimertinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR de troisième génération, pour le traitement des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules avec une mutation de résistance T790M (cliquer ici)  puis dès la première ligne (cliquer ici) puis en adjuvant  (cliquer ici), ce traitement est devenu le traitement de référence. 

Voici une nouvelle étude de phase III qui porte sur l’Aumolertinib  (anciennement Almonertinib) développé par un laboratoire chinois de Changai et déjà enregistré en Chine, après les résultats de l’étude APOLLO,  pour les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules avec une mutation de résistance T790M (cliquer ici pour un accès gratuit).  

Cette nouvelle étude porte maintenant sur le traitement des patients qui ont une mutation usuelle, soit une délétion de l’exon 19, soit une mutation L858R. 

AENEAS est une étude phase III randomisée en double aveugle qui a été conduite dans 53 centres chinois. Les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules étendu avec une de ces deux mutation, étaient éligibles dès qu’ils avaient au moins une lésion mesurable. Ils pouvaient avoir des métastases cérébrales à condition qu’elles soient non symptomatiques et stables et qu’ils n’aient pas reçu de corticoïdes depuis au moins 2 semaines.   Ils étaient randomisés sur un mode 1/1 pour recevoir soir 250 mg de gefitinib soit 110 mg d’aumolertinib. Un crossover vers l’aumolertinib était autorisé à la progression chez les patients du bras gefitinib. 

L'objectif principal était la survie sans progression mesurée par les investigateurs. Les objectifs secondaires étaient la survie globale, le taux de réponse mesuré par les investigateurs et par une revue centralisée et la durée de réponse,  le taux de contrôle de la maladie et la profondeur de la réponse. Il fallait 262 événements chez 410 patients randomisés pour détecter un HR de survie sans progression à 0,67 c'est à dire pour observer une PFS médiane qui passe de 10 à 15 mois. 

Entre novembre 2018 et septembre 2019, 429 patients ont été inclus dont les caractéristiques étaient bien réparties à l’exception de l’âge médian un peu plus élevé dans le bras gefitinib (62 vs 59 ans). Il y avait plus de 60% de femmes, autour de 70% de non-fumeur  et 65% de délétion de l’exon 19. Un peu plus du quart des patients des deux groupes avaient des métastases cérébrales. 

Efficacité

A la date de point du 15 janvier 2021, l'objectif principal était atteint comme le montre le tableau ci-dessous : 

L’aumolertinib était supérieur au gefitinib pour toutes les catégories de patients, notamment le type de mutation et la présence ou non de métastases cérébrales. 

Les taux de réponse (74 vs 72%) et de contrôle de la maladie (93 vs 97%) étaient très proches dans le bras expérimental et dans le bras standard. En revanche, les durées de réponse étaient très différentes (18 vs 8 mois). Enfin les durées médianes de survie et les taux de survie à deux ans n’étaient pas atteints.

On retiendra que 41 patients (19%) du bras gefitinib ont reçu en crossover de l’aumolertinib à la progression.

Toxicité 

Parmi les 429 patients inclus, 424 (98,8%) ont eu au moins un effet adverse. Ce chiffre était quasiment identique dans les deux bras. De même en ce qui concerne les évènements secondaires rapportés au traitement de grade ≥3 (36,4 vs 35,8%) et les effets adverses sévères (22 vs 21,4%) leurs pourcentages étaient similaires dans les deux bras.  Cinq décès ont été liés au traitement dans le bras expérimental (2 arrêts cardiaques, un infarctus cérébral, 1 OAP et un décès de cause indéterminée) et 3 dans le bras standard (un suicide, une pneumopathie infectieuse et un décès de cause indéterminée). 

Ces résultats intéressants démontrés par une étude dont la méthodologie n’est pas discutable justifient l’enregistrement de l’aumolertinib en Chine. D’autres études sont en cours notamment deux études de phase III en adjuvant (cliquer ici) et en association à la chimiothérapie (cliquer ici).