Brigatinib vs Crizotinib : résultats finaux de l’étude ALTA-1L

En septembre 2018, nous commentions sur ce site les premiers résultats de l’étude ALTA-1L, une importante étude de phase III internationale qui comparait en première ligne le brigatinib au crizotinib chez 275 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules avancé ou métastatique ALK positifs (cliquer ici). A cette date, l’objectif principal de l’étude était atteint puisque le HR de progression ou décès était à 0,49 (95% CI : 0,33-0,74) sous brigatinib comparé au crizotinib. La durée médiane de survie sans progression était de 9,8 mois dans le bras standard et n’était pas atteinte dans le bras brigatinib. 

En septembre 2020, nous commentions de nouveaux résultats observés en juin 2019 après des durées médianes de suivi qui sont à 24,9 mois dans le bras brigatinib et 15,2 mois dans le bras crizotinib : le HR de survie sans progression restait  à 0,49 et le pourcentage de PFS à deux ans était sous crizotinib de 56 vs 24%. Il n’existait pas en revanche de différence significative de survie (HR = 0,92 [95% CI, 0,57-1,47]; p=0,77) mais la durée de suivi était encore courte  (cliquer ici). 

Les résultats qui sont présentés le sont 3,5 ans après l’inclusion du dernier patient avec une durée médiane de suivi de 40,4 mois sous brigatinib et de 15,2 mois sous crizotinib. A cette date, 58 (42%) des patients du bras brigatinib et 16 (12%) du bras crizotinib étaient toujours sous le traitement de l’étude. Durée médiane du traitement de l’étude était de 34,9 mois dans le bras expérimental est de 9,3 mois dans le bras standard. Par ailleurs 65 patients du bras crizotinib on fait un crossover vers le bras brigatinib  ce qui représente un taux de crossover de 46 %.

Comme le montre le tableau ci-dessous, les durées de survie sans progression en relecture centralisée restaient significativement plus élevées sous brigatinib :

Les chiffres des investigateurs étaient comparables. 

Les durées de réponse étaient respectivement de 33,2 mois et 13,8 mois dans les bras brigatinib et crizotinib. 

Dans cet essai les patients qui présentaient des métastases cérébrales asymptomatiques ou stables pouvaient être inclus et il avait été déjà constaté chez ces patients que l’activité du brigatinib était très supérieure à celle du crizotinib (cliquer ici). Avec le recul la supériorité d’activité du brigatinib est confirmée : les durées médianes de réponse cérébrale (pour les métastases cérébrales mesurables qui étaient présentes à l’inclusion) étaient de 27,9 mois sous brigatinib vs 9,2 mois sous crizotinib. 

À la fin de l’étude, 92 patients sont décédés, 41 (30 %) dans le bras brigatinib  et 51 (37 %)  dans le bras crizotinib et les taux de survie à trois ans étaient respectivement de 71 et 68 %. Cette différence n’était pas significative (HR=0,81 (0,53–1,22), p = 0,33). A 4 ans, les taux de survie étaient respectivement de 66 et 60 % sous brigatinib et crizotinib). Après une analyse ajustée au crossover le HR était de 0,54 (0,32-0,92), p=0,023. 

Chez les 81 patients qui avaient des métastases cérébrales initiales, 11/40 (28%) des patients du bras brigatinib et 22/41 (54%) de ceux du bras crizotinib sont décédés. Ainsi le risque de décès de ces malades était significativement réduit sous brigatinib (HR=0,43(0,21-0,89), p = 0,020) avec un taux de survie à 4 ans nettement  meilleur (71 vs 44%). On notera que de façon intéressante le bénéfice de survie sous brigatinib  était nettement supérieur chez les patients qui n’avaient pas reçu de radiothérapie cérébrale que chez ceux qui en avaient reçu (HR=0,25, 95% CI: 0,08– 0,75, p=0,008). 

On retiendra enfin que le brigatinib avait une activité supérieure à celle du crizotinib  quelque soit le type de variant ALK-EML4 ou de mutation TP53.

Des évènements secondaires ont été rapportés chez 100% de patients des deux bras et des évènements secondaires de grade 3 et 4 chez 70 et 56% des patients des bras brigatinib et crizotinib. Huit % des patients de chaque groupe sont décédés d’un évènement secondaire. On retiendra surtout que 6% des patients du bras brigatinib et 2% de ceux du bras crizotinib ont eu une pneumopathie dont 3% et <1% de grade ≥3. 

Ces nouveaux résultats confirment l’activité supérieure du brigatinib sur celle du crizotinib et ceci principalement chez les patients atteints de métastases cérébrales. Un impact significatif de la survie est obtenu chez les malades qui n’ont pas fait de crossover. Le brigatinib est maintenant indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules avancé présentant un réarrangement du gène ALK non précédemment traités par un anti-ALK ou précédemment traité par le crizotinib.