CONFIRM, une étude de phase III randomisée comparant Nivolumab vs Placebo dans le traitement des mésothéliomes récidivant après chimiothérapie

Bien que les mésothéliomes n’expriment pas beaucoup PD-L1, plusieurs études de phase II ont montré que le nivolumab et l’association nivolumab et ipilimumab étaient dans ces tumeurs des traitements de deuxième ligne efficaces. C’est le cas notamment d’une étude japonaise, l’étude  MERIT (cliquer ici pour un accès gratuit), de deux études hollandaises, l’une avec le nivolumab  (cliquer ici pour un accès gratuit) et l’autre avec l’association nivolumab et ipilimumab (cliquer ici) et de l’étude française IFCT-1501 MAPS2.  Cette étude de phase II non comparative randomisait Nivolumab ou nivolumab et ipilimumab.  (cliquer ici). Toutes ces études suggéraient que le nivolumab  seul et encore plus le nivolumab associé à l’ipilimumab avait une activité en deuxième ligne et plus et pouvait entrainer des réponses et survies prolongées alors que jusqu’ici aucun traitement n’avait démontré d’activité en deuxième ligne et plus. 

Mais, comme chacun le sait, le niveau de preuve d’études de phase II même concordantes ne suffit pas. Il est nécessaire de disposer de résultats positifs qui soient démontrés par des études de phase III. 

C’est le but de l’étude CONFIRM qui est de démontrer l’augmentation de la survie sans progression et de la survie globale chez des patients atteints d’un  mésothéliome malin et ayant progressé après au moins une ligne de chimiothérapie. 

CONFIRM est une étude anglaise multicentrique (24 hôpitaux) et académique réalisée en double aveugle pour comparer nivolumab à placebo. 

Pour être inclus, les patients devait avoir un mésothéliome pleural ou péritonéal histologiquement confirmé quelqu’en soit le sous type. Ils devaient avoir reçu au moins un cycle de chimiothérapie à base de platine, progresser après ce traitement, avoir un PS de 0 ou 1 et avoir une tumeur mesurable selon RECIST. Ils ne devaient pas avoir reçu d’immunothérapie préalable, avoir des métastases cérébrales progressives ni avoir de maladie auto-immune.  Ils étaient randomisés sur le mode 2/1 pour recevoir pendant au maximum 1 an :

• Soit 240 mg de nivolumab toutes les 2 semaines
• Soit un placebo. 

L’expression de PD-L1  était évaluée a posteriori sur les biopsies archivées initialement. 

Les objectifs principaux étaient la survie sans progression appréciée par les investigateurs et la survie globale. Les objectifs secondaires étaient la réponse, les taux de survie et de survie sans progression à 12 mois, l’efficacité rapportée au statut PD-L1  et la qualité de vie qui ne sera pas rapportée dans cet article. Les effectifs étaient calculés pour mettre en évidence un HR de 0,7, soit une augmentation de survie de 6 à 8,5 mois. Il fallait inclure 336 patients. 

Sur 532 patients dont l’éligibilité a été examinée, 332 ont été randomisés, 221 (67%)  dans le bras nivolumab et 111 dans le bras placebo. L’étude a été interrompue par l’épidémie COVID et n’a pas été reprise ensuite, sur les conseils de l’IDMC, pour les 4 patients supplémentaires qui restaient à inclure.   

L’âge médian des patients randomisés était de 70 ans, 76 % étaient des hommes, 80 % avait un PS à 1, 95 % avait un mésothéliome pleural et 88 % une histologie épithélioïde. Enfin, 60 % des patients étaient exposés à l’amiante. Le statut PDL était disponible chez les trois quarts des patients :  il était positif chez 66 % d’entre eux. Tous les patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine et 97 % du pemetrexed. Un nombre médian de 6 doses de nivolumab et 4 doses de placebo a été reçu. Le tableau ci-dessous résume les principaux résultats 

Les survie sans progression et survie globale étaient donc significativement augmentées sans qu’une interaction entre ces paramètres et le statut PD-L1  connu chez 76% des malades n’ait pu être mise en évidence. 

Des effets adverses conduisant à l’arrêt du traitement ont été observés chez 30/217 patients (14%) du bras nivolumab vs 3/110 (3%) du bras placebo. Des évènements secondaires rapportés au traitement sont survenus chez 74% patients (14%) du bras nivolumab vs 56% du bras placebo. Les principaux évènements secondaires rapportés au traitement de grades ≥3  étaient les diarrhées (3% vs 2%) et les réactions à l’injection (3% vs 0%). 

Des effets adverses graves sont survenus chez 41% des patients du bras nivolumab vs 44% du bras placebo.  Aucun décès n’a été imputé au traitement.

Même si d’autres résultats plus complets sont attendus (la dernière date de point était en juillet 2021), on peut déjà conclure de ces premiers résultats que la place du nivolumab pour le traitement de deuxième ligne du mésothéliome est maintenant démontrée par une étude à niveau de preuve élevé.