De nouveaux résultats de l’étude de phase I/II LIBRETTO-001 explorant le Selpercatinib chez des patients présentant une fusion de RET

Le selpercatinib est le premier TKI anti RET hautement sélectif qui a été développé et qui a démontré une activité cérébrale très intéressante chez les patients présentant des anomalies de RET (fusion pour les CBNPC et mutations pour les carcinomes médullaires de la thyroïde). Les fusions de RET représentent 1 à 2% des CBNPC. Les données rapportées ici sont issues d’une cohorte doublée par rapport à la population initiale qui permettent d’obtenir des données consolidées en matière d’efficacité et de tolérance. L’essai © conduit dans 85 centres dans 16 pays, qui évaluait le selpercatinib administré à des posologies croissantes dans la cohorte d’escalade de dose, puis à 160 mg deux fois par jours en cohorte d’extension. La poursuite du traitement était autorisée au-delà de la progression si le bénéfice clinique semblait suffisant. La première cohorte d’enregistrement comprenait 144 patients (39 patients naïfs de tout traitement et 105 ayant préalablement reçu une chimiothérapie à base de platine). La publication rapportée ici en ajoute 172 supplémentaires avec un follow up augmenté de 18 mois. 

En termes d’efficacité, parmi les 69 patients naïfs de traitement, le taux de réponses (ORR) évalué par un panel indépendant était de 84% (95% CI, 73 - 92) avec 6% de patients en réponse complète.  Après un suivi médian de 20.3 mois concernant les 58 répondeurs, la médiane de durée de réponse était de 20.2 mois (CI95% 13-non atteinte) avec 40% de réponses en cours. La médiane de PFS était de 22 mois (CI95% 13.8-non atteinte). La médiane d’OS n’était pas encore estimable. Au moment de l’analyse, 46 % des patients étaient encore sous traitement, dont 7 % au-delà de la progression dans la mesure où le bénéfice clinique était toujours présent. 

Concernant les 247 patients préalablement traités par sel de platine, l’ORR était de 61% (CI95% 55-67) avec 7% de réponses complètes. Après un suivi médian de 21.2 mois, la médiane de durée de réponse était de 28.6 mois (CI95% 20.4-non atteinte) avec 49% de réponses en cours. La médiane de PFS était de 24.9 mois (CI95% 19.3-non atteinte). La médiane d’OS n’était là encore non estimable à ce stade. A noter que 11% des patients étaient traités au-delà de la progression. 

Une analyse spécifique des patients avec métastases cérébrales à la base line (n=106) a été réalisée. La médiane de PFS intracrânienne était de 19.4 mois (95% CI, 13.8- non atteinte) avec un follow-up médian de 22.1 mois. Dans le sous-groupe des patients ayant des lésions cérébrales mesurables (n = 26), l’ORR intra crânien évalué par panel indépendant était de 85% (95% CI, 65-96), dont 27% de réponses intracrâniennes complètes.  

Concernant la tolérance, l’analyse porte cette fois sur 796 patients et les données sont cohérentes avec ce qui avait été préalablement rapporté, les toxicités de grade 3 ou au-delà les plus fréquentes étant l’hypertension artérielle (19.7%), l’élévation des transaminases (11.4%), les diarrhées (5%) et l’allongement du QT (4.8%). Un décès est survenu chez un patient traité pour un carcinome médullaire de la thyroïde, considéré comme imputable au traitement (décompensation respiratoire aiguë). 

Il s’agit d’une publication qui vient conforter les résultats de la cohorte d’enregistrement et qui avait conduit à l’approbation de la molécule. RET est un vrai driver oncogénique qui doit être recherché. Néanmoins, le selpercatinib n’est pas disponible à l’heure actuelle en France même à travers les programmes d’accès précoces. L’autre molécule en développement dans cette indication (le pralsetinib) n’est pas non plus disponible et la seule possibilité pour traiter ces patients est l’inclusion dans des essais cliniques.