Entrectinib chez les patients présentant une fusion de ROS1 : une analyse poolée de 3 études.

Les fusions de ROS-1 sont présentes chez 1 à 2% des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et les malades qui présentent cette anomalie moléculaire sont en général jeunes et ont fréquemment des métastases cérébrales. Des résultats thérapeutiques particulièrement remarquables ont été obtenus chez ces malades avec le crizotinib (cliquer ici) et (ici). Sous ce traitement des taux de réponse de l’ordre de 70% ont été observées après un temps médian de traitement très court de l’ordre de 8 semaines et la durée médiane de réponse était particulièrement longue puisque de l’ordre de 17,6 mois. Enfin la PFS médiane était de 19,2 mois et la  durée médiane de survie était de 51,4 mois. D’autres thérapeutiques ciblées ont été aussi étudiés comme le ceritinib (cliquer ici)  et surtout le lorlatinib (cliquer ici) capable d’obtenir de nombreuses réponses cérébrales.  

Les résultats présentés ici concernent l’entrectinib. C’est un inhibiteur sélectif de tyrosine kinase qui est actif sur les tumeurs qui présentent une fusion de NKT 1/2 /, de ALK ou de ROS1. Ce médicament aurait dans des études in vitro une activité 40 fois plus importante que le crizotinib et une bonne pénétration cérébro-méningée. L’entrectinib a été exploré chez des patients présentant un gène de fusion ROS1 et n’ayant pas reçu d’inhibiteur de la tyrosine kinase dans 3 essais prospectifs, 2 de de phase I et 1 de phase II. Ce sont les résultats de ces 3 essais qui sont présentés ici pour 2 cohortes distinctes de malades :  

Cohorte d’efficacité (n=53) 

Les patients inclus présentaient un cancer bronchique non à petites cellules de stade avancé ou métastatique avec un gène de fusion ROS1. Ils ne devaient pas avoir reçu d’inhibiteur de la tyrosine kinase anti ROS. Ces patients devaient avoir un PS de 0 à 2 et au moins une lésion mesurable. 

Les deux étude de phase I exploraient une escalade de doses allant de 100 à 1600 mg par jour dans l’une et de 100 à 800 mg dans l’autre. Dans l’étude de phase II, l’entrectinib était administré à une dose fixe de 600 mg/j. Les résultats dont fait état cette étude ne concernent que les patients qui ont reçu au moins 600 mg/j et qui ont été suivis pendant au minimum 12 mois. 

Cohorte de tolérance (n=134) 

Les malades de cette cohorte avaient des critères d’inclusion plus larges : ils pouvaient notamment avoir reçu antérieurement un anti-ALK ou avoir un suivi court.

Les objectifs principaux de cette analyse intégrée étaient les taux et durée de réponse appréciés par un comité indépendant. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, la survie globale et des objectifs neurologiques (Taux de réponse, durée de réponse et survie sans progression des éventuelles lésions cérébrales).  

Parmi les 53 patients de la cohorte d’efficacité dont l’âge médian était de 53 ans, 64% étaient des femmes, 36% étaient asiatiques, Respectivement 38%, 51% et 11% avaient un PS à 0, 1 et 2,  59% étaient non-fumeurs et 43% avaient des métastases cérébrales initiales.  Le tableau ci-dessous montre les principaux résultats d’efficacité selon que les malades avaient ou non des métastases cérébrales 

Les 134 patients de la cohorte tolérance ont eu au moins 1 évènement secondaire  rapporté au traitement  et la plupart de ceux-ci étaient de grade 1 ou 2. Des évènements secondaires rapportés au traitement  de grade 3 ou 4 ont été rapportés respectivement chez 31 et 4% des patients (les 2 principaux étaient une prise de pois et une neutropénie). Aucun décès lié à un effet adverse n’a été rapporté. 

Des effets adverses sévères ont été rapportés chez 15 (11%) patients.   Les principaux étaient neurologiques chez 4 patients et cardiaques chez 3.

Ces premiers résultats provenant d’études de phase 1 et 2 permettent de suggérer que l’entrectinib a une activité importante chez les malades présentant un gène de fusion ROS1, y compris chez ceux qui ont des métastases cérébrales, et ce au prix d’une toxicité acceptable.