Etude GEMSTONE-302 : Sugemalimab vs Placebo associé à une chimiothérapie dans les CBNPC de stade IV.

L’immunothérapie par pembrolizumab associée à la chimiothérapie en traitement de première ligne des CBNPC est devenu un standard quel que soit le niveau d’expression de PDL1, grâce aux essais Keynote 189 pour les carcinomes non épidermoïdes, et Keynote 407 pour les carcinomes épidermoïdes. L’essai GEMSTONE 302 évalue le sugemalimab en association avec la chimiothérapie (adaptée à l’histologie) en première ligne de CBNPC métastatiques. Il s’agit d’un vaste essai de phase 3 randomisé conduit dans 35 centres Chinois. Ce sont les résultats des analyses intermédiaires et finales qui sont rapportés dans cette publication.

Au total, ce sont 479 patients qui ont été randomisés pour recevoir soit le traitement expérimental (sugemalimab + chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel pour les carcinomes épidermoïdes ou pemetrexed pour les non épidermoïdes) pour 320 d’entre eux, soit la chimiothérapie + placebo pour 159 d’entre eux.  Les patients ayant une histologie non épidermoïde recevaient 4 cycles de chimiothérapie par doublet de platine puis une maintenance par pemetrexed et sugemalimab ou placebo. Pour les patients ayant une histologie épidermoïde, la maintenance était composée de sugemalimab ou placebo après les 4 cycles de doublet. L’objectif principal était la PFS en ITT évaluée par les investigateurs. 

L’analyse intermédiaire pré-planifiée après un suivi médian de 8.6 mois a montré que l’étude avait atteint son objectif. L’analyse finale (après 9.2 mois de suivi supplémentaire) confirme le maintien d’un bénéfice en PFS en faveur du sugemalimab.  

La médiane de survie sans progression était lors de l’analyse intermédiaire, de 7.8 mois (95% CI 6.9–9.0) sous sugemalimab versus 4.9 mois (4.7–5.0) dans le bras placebo (HR 0.50 [95% CI 0.39–0.64], p<0·0001). Lors de l’analyse finale, le bénéfice est quasi identique avec une médiane de PFS de 9.0 mois (95% CI 7.4–10.8) sous sugemalimab versus 4.9 mois (4.8–5.1) sous placebo (HR 0·48, 95% CI 0.39–0.60; p<0·0001).  Tous les sous-groupes tirent un bénéfice de l’ajout du sugemalimab (âge > ou < 65 ans, sexe, métastases hépatiques ou cérébrales, niveau d’expression de PDL1, PS, tabagisme...). A noter qu’en analyse post hoc, les taux de réponses intracraniennes sont améliorés par l’ajout du sugemalimab par rapport au placebo.

En termes de toxicité, on note des effets secondaires sévères chez respectivement 73 (23%) des patients sous sugemalimab et 31 (20%) sous placebo. La toxicité principale de grade 3 ou 4 était la neutropénie chez 33% des patients. On note 10 décès dans le bras sugemalimab (pneumonies, choc septique sur pancytopénie…).

Cette étude confirme donc l’intérêt d’associer un inhibiteur de point de contrôle à la chimiothérapie quels que soient le statut de PDL1 et l’importance de l’extension métastatique. L’efficacité concerne à la fois les carcinomes épidermoïdes et non épidermoïdes, alors que l’environnement tumoral et la charge mutationnelle sont généralement très différents. L’étude est exclusivement réalisée chez des patients Chinois mais les résultats sont du même ordre de grandeur que ceux rapportés dans les études antérieures avec les inhibiteurs de points de contrôle réalisées dans les pays occidentaux.  Les données de survie globale sont immatures mais semblent à ce stade favoriser l’immunothérapie (HR 0.67). Une analyse pré-spécifiée dédiée à la survie globale sera publiée ultérieurement.