Immunothérapie néoadjuvante : une nouvelle étude avec du Sintilimab

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaires ont été testé en contexte péri-opératoire dans les cancers bronchiques non à petites cellules  de stades précoces, avec des anti PD1 (ou anti PDL1) donnés soit en monothérapie, soit en association avec un anti CTLA4 ou avec une chimiothérapie. L’évaluation de l’efficacité de ces schémas est basée sur le taux de réponse pathologique majeure (c’est à dire la proportion de patients qui présentent moins de 10% de cellules tumorales viables sur la pièce opératoire).  Il s’agit d’un marqueur de substitution qui avait montré son association à la survie, dans les essais évaluant la chimiothérapie préopératoire à base de platine. Sur modèles murins, les traitements par IO semblent plus efficaces lorsqu’ils sont donnés en préopératoire par rapport à l’administration adjuvante. L’hypothèse avancée est celle de la nécessité d’avoir la tumeur en place pour exprimer les néo antigènes et permettre ainsi aux IO d’être efficaces. 

L’étude présentée ici est une phase 1 évaluant l’efficacité d’un nouvel anti PD1, le sintilimab, testé chez 40 patients (82.5% de carcinomes épidermoïdes) de stades IA à IIIB réséquables (8 patients avaient un stade IIIB), sans traitement préalable, de PS0. L’objectif principal était la tolérance à 90 jours de la dernière administration de l’IO et 30 jours après la chirurgie. Les objectifs secondaires étaient le taux de réponse pathologique majeur, les taux de réponse objective (évalués par scanner), la PFS, les taux de survie sans progression à 1 an et 2 ans et le taux de survie globale à 2 ans. Le traitement était administré en deux perfusions de 200 mg IV à 3 semaines d’intervalle et la chirurgie était planifiée entre J29 et J43.

En termes de tolérance, 32 patients (80.0%) ont présenté des toxicités dont 21 patients (52.5%) chez lesquels elles étaient considérées comme liées au traitement. Les toxicités principales étaient l’asthénie (n = 7; 17.5%), l’hypothyroïdie (n =7; 17.5%), et la fièvre (n=6; 15.0%). La plupart étaient de grade 1 ou 2. Quatre patients (10.0%) ont présenté un grade 3 ou plus (la plus fréquente étant la pneumopathie (n=2; 5.0%).  Deux patients ont dû décaler la chirurgie, notamment pour des élévations de transaminases de grade 2. 

En termes d’efficacité, huit patients ont présenté une réponse radiologique soit un taux de réponse de 20.0% (95% [CI]: 9.1%–35.6%) et 28 patients (70.0%) ont présenté une stabilité, réalisant un taux de contrôle de la maladie de 90% (95% CI: 76.3%–97.2%), Quatre patients (10.0%) ont progressé avant la chirurgie. Trente-sept patients ont pu être opérés de façon radicale. Dans le suivi post opératoire, à la date de point, aucun n’a rechuté, la PFS n’est donc pas encore évaluable. Parmi les 37 patients opérés, 15 (40.5%, 95% CI: 24.8%–57.9%) ont présenté une réponse pathologique majeure, tous ayant un carcinome épidermoïde, réalisant un taux chez les épidermoïdes de 48.4% (95% CI: 30.2%– 66.9%). Six des 37 patients (16.2%, 95% CI: 6.2%–32.0%) ont présenté une réponse pathologique complète au niveau de la tumeur, là encore uniquement des épidermoïdes, et 3 ont eu une réponse pathologique complète à la fois dans la tumeur et dans les ganglions.  

On note une importante corrélation entre la réponse et le niveau de fixation (SUV) au pet scanner pré opératoire (coefficient 1⁄4 0.86, p < 0.00001). En revanche il n’est pas noté de corrélation entre la réponse sur la tumeur et celle sur les adénopathies. Il n’était pas noté non plus de corrélation entre le niveau d’expression de PDL1 au niveau cellulaire ou stromal sur la biopsie initiale et la réponse pathologique. 

Il s’agit donc d’une nouvelle étude qui confirme le potentiel intérêt d’une immunothérapie en traitement préopératoire des CBNPC de stades précoces. Les taux de réponses pathologiques sont au moins équivalents voire supérieurs à ceux qui ont déjà été rapportés dans les essais précédents (Checkmate 159 ou NEOSTAR par exemple). Il restera à confirmer que ce marqueur de substitution se traduit effectivement en survie avec les IO comme c’est le cas avec les chimiothérapies à base de platine. On notera que cette étude apporte des données intéressantes sur le pet scanner et notamment la diminution de SUV après traitement d’induction. On notera également que, comme dans les autres essais du même type, un nombre non négligeable de patients ne vont pas à la chirurgie. Cette problématique nécessitera d’être évaluée plus en détail. On sait notamment qu’il peut y avoir un flare ganglionnaire à l’imagerie qui est en rapport avec une réaction inflammatoire et non néoplasique, et qui peut faire croire à une fausse progression qui pourrait faire récuser les patients…