Osimertinib et bevacizumab vs osimertinib chez les patients antérieurement traités et présentant une mutation T790M : une étude japonaise de phase II

Dès  2014 nous commentions sur ce site les résultats d’une étude randomisée de phase II japonaise qui comparant, chez des patients présentant  une mutation activatrice de l’EGFR, l’erlotinib, à l’association erlotinib et bévacizumab concluait à une augmentation significative de la survie sans progression sous erlotinib avec un HR à 0,54 (cliquer ici). En 2019, les résultats d’une étude de phase III  dont l'objectif principal était  également la survie sans progression confirmait ces résultats (cliquer ici) avec un HR à 0,60. 

Depuis ces résultats,  plusieurs études, portant sur l’association osimertinib et bevacizumab, sont en cours. C’est le cas notamment d’une étude ouverte de phase I/II menée au Memorial Sloan Kettering Cancer Center (cliquer ici) qui teste cette association à plusieurs niveaux de doses et trois études de phase II dont la survie sans progression est l’objectif principal, l’une menée par le NCI (cliquer ici) et la deuxième  par l’ETOP (cliquer ici). Les résultats de ces 3 études sont en attente. 

La quatrième étude dont les résultats sont publiés ici est une étude de phase I-II multicentrique menée au Japon. L’étude de phase I devait vérifier que l’association de 80 mg d’osimertinib à 15 mg/kg de bevacizumab toutes les 3 semaines était faisable et dans l’étude de phase II les patients étaient randomisés pour recevoir l’osimertinib associé au bevacizumab ou le seul osimertinib avec comme objectif principal  la survie sans progression. 

Pour être inclus dans cette étude, les patients devaient avoir un adénocarcinome avec une mutation activatrice de l’EGFR et un cancer de stade IIIB ou IV. Ils devaient avoir reçu au préalable un inhibiteur de la tyrosine kinase de première ou deuxième génération et avoir eu sous ce traitement une progression prouvée et avoir une mutation T790M. Ils ne pouvaient pas être inclus en cas de pneumopathie interstitielle, de haut risque de saignement ou d’embolie et en cas de métastases méningées ou cérébrales  symptomatique.

La survie sans progression était donc l’objectif principal. Les objectifs secondaires étaient les taux de réponse, le temps jusqu’à échec du traitement,  la survie et la toxicité.

Pour démontrer  une augmentation de la PFS comparable à celle observée dans les études menées avec d’autres inhibiteur de la tyrosine kinase, il fallait inclure 74 patients. 

Résultats

En un an 87 patients ont été inclus dont 6 dans la phase I et 81 dans la phase II, 41 dans le bras osimertinib  et 40 dans le bras osimertinib et bevacizumab. 

Aucune toxicité limitante n’a été observée chez les 6 patients de la phase I.

Les caractéristiques des patients des deux groupes de la phase II étaient bien réparties. Au total 17 (21%) patients avaient reçu au préalable une chimiothérapie et 12 (15%) un anti VEGF. 

La survie sans progression des patients inclus dans le bras osimertinib était de 13,5 mois vs 9,4 mois chez ceux inclus dans le bras osimertinib et bevacizumab. Le HR était à 1,44 (95% CI : 0,83-2,52), p = 0,20. Dans le bras combinant les deux traitements les patients qui avaient reçu préalablement du bevacizumab avaient une survie sans progression significativement plus courte à 4,6 mois vs 11,1 mois. En revanche ce traitement antérieur n’influait pas les résultats des patients du bras standard. 

Le taux de réponse était à l’inverse supérieur dans le bras expérimental (71,8 vs 55%).

Le temps jusqu’à échec du traitement était aussi plus court dans le bras expérimental et aucune différence significative de survie n’était observée.

La plupart des évènements secondaires rapportés au traitement étaient modérés, de grades 1 et 2.  Protéinurie (23%) et HTA (20%) étaient les deux principaux effets de grade 3 observés dans le bras expérimental. 

Cette étude de phase II dont les effectifs sont très réduits n’a pas démontré que le bevacizumab, associé à l’osimertinib, était plus efficace que l’osimertinib. Il est clair que cette question n’est pas réglée et qu’il faut attendre les résultats des autres études de phase II en cours qui pourront peut-être et méta-analysés en attendant de pouvoir disposer d’une étude de phase III. 

Retenons aussi que cette étude ne porte que sur des patients en progression et ayant reçu au préalable un inhibiteur de la tyrosine kinase de première ou deuxième génération qui avaient une mutation T790M. Ces résultats ne s’appliquent donc pas aux patients traités par osimertinib en première ligne qui représentent la majorité des patients traités maintenant par osimertinib.