Réactions d’hpersensibilité sous selpecatinib, un inhibiteur de RET, dans l’essai LIBRETTO

L’utilisation d’un inhibiteur de point de contrôle juste avant un TKI est réputée augmenter les risques de toxicités de ce dernier chez les patients présentant un driver oncogénique. Le selpercatinib est un inhibiteur de RET utilisé en oncologie thoracique et dans différentes tumeurs solides (notamment thyroïdiennes). Les anomalies de RET (fusions avec un partenaire, le plus souvent Kif5b) sont relativement rares et retrouvées dans environ 1 à 2 % des CBNPC métastatiques. L’étude LIBRETTO-001 est une étude de phase 1/2 qui évalue le selpercatinib chez des patients ayant une tumeur solide avec anomalie de RET. Dans les premières publications de l’étude, des réactions d’hyper sensibilité avaient été rapportées chez 30 patients (sur 702 patients au total, soit 4%) et parmi eux, 25 étaient porteurs de cancer bronchique (25 sur 329, soit 8%). L’hypothèse d’un lien avec une immunothérapie préalable a alors été soulevée. 

Les auteurs ont donc repris les données des 329 patients inclus avec un CBNPC, 152 ayant reçu une immunothérapie dans les lignes précédentes, alors que 177 n’en avaient pas reçu (60 étaient en première ligne et 117 avaient été prétraités mais sans IO).

Au total, ce sont 22 patients qui ont véritablement présenté une réaction d’hypersensibilité attribuable au selpercatinib. Chez 59%, elle était de grade 1 ou 2. Le temps médian de survenue était de 1.7 semaines et le temps médian de résolution des symptômes de 7 jours. L’hypersensibilité a été évaluée comme grave chez 8 patients prétraités par IO contre 4 patients naïfs. Chez 7 patients, la survenue de l’hypersensibilité s’est faite dans les 1 à 2 mois suivant la dernière administration d’IO. 

Ces symptômes ont nécessité l’administration de stéroïdes chez 19 de ces 22 patients, et l’arrêt du selpercatinib. La réinstauration n’a généré aucun choc anaphylactique ni décès. On note la nécessité de réductions de doses mais à la date de point, 17 patients étaient encore sous traitement.  On notait chez les 11 patients évaluables, 5 RP, 4 SD et 2 PD. 

L’administration d’une immunothérapie préalable au selpercatinib semble augmenter le risque de survenue d’une réaction d’hypersensibilité mais celle-ci reste modérée et généralement sans gravité. Elle n’empêche pas le maintien du TKI, souvent à doses inférieures et ne semble pas avoir d’impact négatif sur le devenir du patient. Il reste néanmoins souhaitable de connaitre le statut de biologie moléculaire des patients lors du choix de la première ligne, même si aucun TKI n’est disponible dans cette situation, car l’administration d’une immunothérapie chez ces patients peut être non seulement inefficace, mais entrainer un excès de toxicité lors de l’utilisation de TKI dans les lignes ultérieures.