Sotorasib chez les malades dont la tumeur présente une mutation KRAS p.G12C : une étude de phase II

Alors que le traitement des malades atteints de cancer bronchique non à petites cellules métastatique, basé sur la chimiothérapie, a très peu évolué pendant très longtemps, des  progrès considérables ont été faits dans le traitement de ces patients dans ces dernières années. Ces progrès sont essentiellement liés à la découverte des anomalies moléculaires « ciblables » et de l’immunothérapie utilisée seule ou en association avec la chimiothérapie. 

Toutefois, des patients ont échappé à ces progrès. C’est le cas par exemple des patients qui présentent une mutation KRAS qui représentent 25 à 30% des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes. Parmi ces mutations de KRAS, les mutation p.G12C sont les plus fréquentes car elles sont présentes dans environ 12% des adénocarcinomes. Leur présence entraîne des concentrations anormalement élevées de KRAS lié au GTP, ce qui conduit à une hyperactivation des voies oncogènes en aval et une croissance cellulaire incontrôlée.

Ceci explique que depuis plusieurs décennies une recherche clinique extrèmement active soit en cours qui vise à trouver des inhibiteurs spécifiques de KRAS. Le Sotorasib qui inhibe spécifiquement KRAS^G12C est l’aboutissement de ces recherches et son activité en phase I chez les patients qui ont cette mutation a été suggérée. Ici ce sont les résultats d’une étude de phase II, l’étude Code-BreaK 100l, qui sont rapportés. 

Cette étude est une est une étude multicentrique à promotion et à conception industrielle de phase II ouverte dont le but est d’examiner l’efficacité et la toxicité du Sotorasib chez les patients qui ont un cancer non à petites cellules localement avancé ou métastatique et qui présentent la mutation KRAS^G12C confirmée dans un laboratoire centralisé.

Etaient donc éligibles à cette étude, les patients de moins de 18 ans ayant un cancer non à petites cellules localement avancé ou métastatique, présentant une mutation KRAS^G12C confirmée. Ces patients devaient progresser après avoir reçu un anti PD-1 ou PD-L1 , ou une chimiothérapie comportant du platine, ou les deux. Ils devaient avoir un PS à 0 ou 1 et des lésions mesurables. Ils ne devaient pas avoir de métastases cérébrales non traitées, avoir reçu plus de 3 lignes de chimiothérapie, ni avoir reçu de traitement anticancéreux dans les 28 derniers jours. 

L'objectif principal était le taux de réponse apprécié par un comité indépendant. Les objectifs secondaires étaient la durée de réponse, le taux de contrôle de la maladie, le temps jusqu’à la réponse, la survie sans progression, la survie globale et la toxicité. 

Le nombre de malades était celui qui était nécessaire pour prouver un taux de réponse > 23%, taux de référence obtenu avec le docetaxel et le ramucirumab dans l’étude de phase III REVEL (cliquer ici). Ce nombre était de 105 patients. 

Le Sotorasib était administré à la dose de 960 mg par voie orale tous les jours.

Résultats

Au total, 126 patients préalablement traités et  présentant  une mutation KRAS^G12C ont été inclus de 2019 à 2020. Leur âge médian était de 63,5 ans, il y avait 50 % de femmes, 81 % étaient anciens fumeurs et 11 % fumeurs. Le PS était dans un tiers des cas à 0 et dans deux tiers à 1. Vingt  % avait des antécédents de métastases cérébrales et  96,8  % avaient un cancer bronchique non à petites cellules métastatique. Les nombres de lignes de traitements antérieurs étaient de 1 dans 42,9 % des cas, de 2 dans 34,9 % et de 3 dans 22,2 %.  

La date de point était le 15 mars 2021 et le suivi médian de 15,3 mois. La durée médiane de traitement était de 5,5 mois (0,2-17,8).

Au total, 124 patients étaient évaluables pour la réponse et parmi eux

• 4 (3,2%) étaient en réponse complète,
• 42 (33,9%) en réponse partielle, 
• 100 (80,6%) étaient en contrôle de la maladie.
• Le temps médian jusqu’à la réponse était de 1,4 mois,
• Et la durée médiane de réponse était de 11,1 mois. 

La survie sans progression médiane était de 6,8 mois. Le taux de PFS estimé à 6 mois était de 52,2 % et de 37,5 % à 9 mois. La durée médiane de survie des 126 patients était de 12,5 mois. 

Dans des analyses exploratoires, les réponses étaient observés pour différents groupes de patients définis par leur statut  PD-L1 ou leur charge mutationnelle  et leurs éventuelles co-mutations STK11, KEAP1, ou TP53 sans qu’une catégorie particulière ne se dégage nettement. 

Des évènements secondaires rapportés au traitement de tous grades ont été décrits par les investigateurs chez 88 (69,8%) patients.  Les plus nombreux étaient de grades 1 et 2, 25 patients (19,8%) ont eu des toxicités de grade 3, 1 (0,8%) de grade 4 (pneumopathie).  Aucun décès n’a été rapporté au traitement. Les évènements secondaires rapportés au traitement les plus fréquents étaient la diarrhée (31,7%), les nausées (19%), l’augmentation des transaminases (15,1 et 15,1%) et la fatique (11,1%). 

Ces résultats sont particulièrement intéressants car ils suggèrent qu’une étape importante est sans doute franchie puisque sont observés chez des patients qui ont une mutation KRAS enfin des résultats prometteurs.  Ils ont conduit à l’élaboration en 2020 d’une étude de phase III dans laquelle 345 patients antérieurement traités sont randomisés entre Sotorasib et docetaxel (cliquer ici).

En France, pour les malades qui n'ont pas accès aux études cliniques, le Sotorasib est maintenant accessible en ATU chez les patients antérieurement traités par immunochimiothérapie