Survie à long terme des patients traités par immunothérapie exclusive : les résultats d’un registre de « vie réelle » japonais

Plusieurs études cliniques commentées sur ce site ont monté que dans les essais cliniques menés avec l’immunothérapie pour lesquels on dispose d’un suivi à long terme il existe un important contingent de longs survivants. Par exemple dans l’étude KEYNOTE 024 qui comparait une chimiothérapie à base de platine à une immunothérapie par pembrolizumab chez plus de 300 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules sans mutation activatrice de l’EGFR  ni translocation ALK-EML4, avec un PS à 0 ou 1 et un score PDL1 d’au moins 50%, 31,9% des patients PD-L1 ≥50% traités en première ligne par pembrolizumab étaient vivants à 5 ans (cliquer ici). Mais ces patients sont particulièrement sélectionnés (première ligne, absence d’anomalies génétiques ciblables, PS à 0 et 1, et surtout statut PD-L1  ≥50%) et dans d’autres études cliniques, en deuxième ligne par exemple chez des patients moins sélectionnés, les taux de survie à long terme  étaient pus bas par exemple à 14,8 et 15,5% à 4 ans respectivement dans les études POPLAR et OAK avec l’atezolizumab en deuxième ligne  (cliquer ici) ou à 5 ans à 13,4% l’analyse poolée des deux essais CheckMate 017 et 057 (cliquer ici).   Alors qu’en est-il vraiment dans une population de « vie réelle » ? 

Cette étude multicentrique japonaise a été menée pour tenter de répondre à cette question. Etaient inclus dans cette étude rétrospective tous les patients consécutifs atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stades avancés ou récidivants et avoir reçu en monothérapie un anti PD-1 (nivolumab, ou du pembrolizumab)  ou un anti PD-L1, l’atezolizumab quelques soit la ligne de traitement.  

Ainsi les données de 435 patients consécutifs de 7 institutions ont été incluses de décembre 2015 à 2018. Leur âge médian était de 69 ans, 79% étaient des hommes, 82% avaient un PS à 0 ou 1, 73,3% avaient un stade IV, 60% avaient un adénocarcinome et 34% avaient une expression de PD-L1 ≥ 50%, 50% avaient au moins deux sites métastatiques. L’immunothérapie était administrée en première ligne chez 22,1% des patients et en deuxième ligne ou plus chez 77,9%. 

Les principaux résultats sont résumés sur le tableau ci-dessous : 

Dans une analyse multivariée qui prenait en compte le sexe, l’âge, le tabagisme, le PS, le stade, l’histologie, le statut EGFR, le statut PD-L1, la radiothérapie, le siège et le nombre des métastases étaient significativement liés à la survie : 

• Le PS (2 vs 0 er 1)  = 2,23 (1,58-3,14), p <0,001
• Le statut PD-L1 ( <50% vs ≥50%) = 1,88 (1,41-2,49), p <0,001
• La présence ou l’absence de métastases osseuses = 1,37 (1,00-1,87), p= 0,045
• Et la présence ou l’absence de toxicité cutanée = 0,42 (0,25-0,69), p <0,001.

Cette étude de vie réelle apporte donc des résultats qui sont très proches de ceux des études cliniques pour une population de malades traités dans près de 80% des cas en deuxième ligne ou plus et qui n’avaient pas tous les critères de sélection des études clinique :  par exemple 10,3, 5,7 et 1 ,1% avaient un PS respectivement à 2, 3 et 4 ou 5,3 % avaient une mutation activatrice de l'EGFR. De plus pendant cette période tous les malades ont reçu une immunothérapie en monothérapie sans qu’aucun biais ne soit observé. On remarque que ces résultats sont différents de ceux de l’étude franco-allemande commentée tout récemment (cliquer ici) probablement parce que c’est ici la survie des seuls malades traités par immunothérapie qui est explorée.

Recevoir une immunothérapie en monothérapie triple le taux de survie à 4 ans et est d’autant plus efficace que le PS est à 0 ou 1 et que le statut PD-L1 est ≥ 50% ou qu’il n’y a pas de métastase osseuse et la survenue d’une toxicité fait prévoir une plus longue survie.  

Retenons enfin qu’en matière d’immunothérapie les taux de réponse ou de survie sans progression sont de bien mauvais facteurs prédictifs de longue survie.