Immunothérapie et mésothéliome : les résultats définitifs de l’étude DETERMINE

S’il est maintenant prouvé qu’en première ligne l’association cisplatine et pemetrexed (cliquer ici)  puis plus récemment l’association cisplatine pemetrexed et bevacizumab (cliquer ici)  prolonge la survie des patients atteints de mésothéliome, aucun traitement n’a été démontré comme efficace en deuxième ou troisième  ligne.

L’étude DETERMINE, dont nous commentons ici les résultats, apporte des données nouvelles sur l’immunothérapie dont l’utilisation parait rationnelle du fait des données précliniques dont on dispose. De plus quelques résultats préliminaires semblant favorables avaient été obtenus avec un anti-CTLA-4, le tremelimumab, ce qui justifiait cette étude comparant tremelimumab à placebo chez des patients atteints d’un mésothéliome en progression après une ou deux lignes de traitement.       

Méthodes

Il s’agit d’une étude de phase 2b randomisée à promotion industrielle qui a été menée dans 105 centres de 19 pays. Les patients devaient avoir reçu une ou deux lignes dont l’association de pemetrexed (ou d’un autre anti-folate) et d’un sel de platine. Ils devaient avoir un PS à 0 ou 1 et présenter une tumeur mesurable. Ils ne devaient pas avoir les contre-indications habituelles à l’immunothérapie (maladies auto-immunes etc). Ils étaient randomisés sur le mode 2/1 pour recevoir toutes les 4 semaines en induction

• soit sept doses de tremelimumab (10 mg/kg IV),
• soit un placebo.

Ils recevaient ensuite un traitement de maintenance toutes les 12 semaines, jusqu’à progression, toxicité ou refus.

L'objectif principal, inhabituel pour une étude de phase II, était la survie globale. Plusieurs objectifs secondaires étaient définis tels que notamment le taux de survie à 18 mois, le taux de contrôle de la maladie, la survie sans progression et la toxicité.

Initialement cette étude de phase II devait inclure 180 patients avant qu’un amendement, proposé par un comité indépendant, demande l’inclusion de 564 patients. Cette recommandation était basée sur les résultats de deux autres études de phase II ouvertes monocentriques.  

Résultats

En un temps extrêmement court de 18 mois, 658 malades ont été inclus et 571 ont été randomisés pour recevoir du tremelimumab (n=382) ou du placebo (n=189). Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties.

Les résultats n’ont montré aucune différence significative entre les deux groupes comme le montre le tableau ci-dessous :

Le profil de toxicité était celui qui est connu avec les anti-CTLA4 avec essentiellement des diarrhées de grade 1-2 (32 vs 19%), 3 (15% vs <1%) ou 4 (<1% vs 0). Des résultats extrêmement détaillés sont fournis dans l’article.

Même si ces résultats sont décevants, cette étude est loin de mettre fin à la recherche clinique qui concerne l’immunothérapie dans le mésothéliome. En effet la bonne tolérance du tremelimumab rend possible son association avec un anti PD1 ou PD-L1 et une étude l’associant au durvalumab est en cours (cliquer ici). De plus, beaucoup d’autres études sont en cours avec d’autres imédicaments, telle que l’étude de l’IFCT MAPS-2 explorant le nivolumab et l’association de nivolumab et d’ipilimumab dont les premiers résultats particulièrement encourageants avec des taux de réponse à 18,5% et 25,9%, ont été rapportés en communication orale à l’ASCO 2017.