Pembrolizumab et métastases cérébrales.

Les métastases cérébrales sont fréquemment présentes au diagnostic dans les cancers bronchiques non à petites cellules et leur prise en charge peut s’avérer compliquée. Chez un patient exprimant fortement le marquage PDL1 à la surface des cellules tumorales, le traitement standard est devenu le pembrolizumab en première ligne. Mais le peu de données sur l’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle (patients souvent exclus des essais thérapeutiques), le fréquent recours aux corticoïdes systémiques et la crainte d’une progression sous IO, peuvent rendre frileux certains cliniciens. Pourtant, quelques cas cliniques publiés laissent penser que le pembrolizumab a une activité sur les lésions secondaires cérébrales avec un profil de tolérance acceptable.

Ce sont les résultats concernant le bras CBNPC d’un essai de phase II à deux bras (l’autre concernant les mélanomes) qui sont rapportés ici. Pour être inclus les patients devaient présenter au moins une lésion cérébrale dont la taille devait être comprise entre 5 et 20 mm, sans traitement préalable ou progressant nettement après un traitement local. Les patients pouvaient avoir reçu plusieurs lignes préalables mais pas d’inhibiteur de point de contrôle. Le PS devait être 0-1 et le patient ne devait pas avoir de symptôme neurologique ni nécessiter de corticoïdes. L’objectif principal était le taux de réponse cérébrale. Deux cohortes ont été constituées, celle des patients exprimant PDL1 (n=37) et celle des patients n’exprimant pas ou pour lesquels les données n’étaient pas analysables (n=5). Au total, on note une nette prédominance d’adénocarcinomes (86%) et 8 patients avaient des anomalies biologiques classiquement considérées comme associées à une mauvaise réponse sous IO (EGFR, ALK et HER2). Les patients ont reçu en médiane, 5.5 cycles de pembrolizumab. Parmi les 37 patients PD-L1 positifs de la cohorte 1, 11 (29·7%; 95% CI 15·9–47·0) ont présenté une réponse cérébrale confirmée (7 réponses partielles et 4 réponses complètes). La durée de réponse chez les répondeurs, en analyse post hoc, était de 5.7 mois. Quatre patients avaient une stabilité, non confirmée. A noter que 6 patients n’ont pas pu être évalués du fait d’une progression systémique trop rapide. Après 8.3 mois de follow up, 31 patients de la cohorte 1 avaient progressé ou étaient décédés, amenant à une médiane de PFS de 1·9 mois (95% CI 1·8–3·7). 

Le profil de tolérance a été conforme à ce qui était attendu avec cette molécule. A noter que les effets secondaires neurologiques étaient généralement de grade 1-2 sauf chez 3 patients qui ont présenté, pour chaque, un AVC, des troubles cognitifs et une crise d’épilepsie, sans que le lien avec le pembrolizumab soit établi. Aucun décès n’a été attribué au traitement. 

Il n’était pas retrouvé de lien entre le statut PDL1 de la tumeur et la PFS ou les taux de réponse. On retrouve une meilleure survie globale chez les patients exprimant au moins à 1% PDL1 au niveau de la tumeur ou du stroma, avec une médiane de survie globale de 11·0 mois [95% CI 7·8–NR] contre 2·7 mois [1–NR], p=0·031. En revanche, l’infiltration par les cellules immunitaires (TILs) n’avait pas d’impact sur la réponse, la PFS ni la survie.

Il semble donc que l’activité cérébrale du pembrolizumab soit identique à ce que l’on constate sur les autres sites, même sur des métastases non préalablement irradiées. Les auteurs concluent que ces patients peuvent donc être traités en première intention par IO ce qui permet de traiter tous les sites en même temps et évite certaines complications de la radiothérapie.