CITYSCAPE une étude de phase II randomisée explorant l’association Tiragolumab et Atezolizumab dans les CBNPC étendus.

TIGIT est un récepteur présent sur les cellules immunitaires qui empêche les attaques immunitaires contre les tissus normaux mais qui peut servir aussi à protéger certains cancers contre les attaques immunitaires.  Ainsi  l’inhibition de TIGIT pourrait représenter une piste intéressante pour le traitement des cancers, d’autant que les inhibiteurs de TIGIT pourraient être synergiques avec les anti PD-1 et anti PD-L1 . Le Tiragolumab est un anticorps monoclonal  humain IgG1-kappa anti-TIGIT qui a déjà été exploré en phase I en association avec l’anti PD-L1  atezolizumab : des réponses ont été observées sans important signal de toxicité. C’est sur la base de ces premiers résultats qu’a été mis en place l’essai international randomisé de phase II à promotion industrielle CITYSCAPE mené en première ligne chez des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stades localement avancés et métastatiques. 

Pour être éligibles à cet essai, les patients âgés de plus de 18 ans, devaient avoir un PS ≤1. Ils devaient avoir des lésions mesurables, n’avoir ni mutation activatrice de l'EGFR, ni translocation ALK-EML4. Ils devaient exprimer PD-L1  à au moins 1%.  Ils ne devaient pas avoir de métastases cérébrales actives ou en progression. Ils étaient randomisés sur le mode 1/1 pour recevoir en première ligne :

• Soit l’association atezolizumab à 1200 mg et tiragolumab à 600 mg toutes les trois semaines, 
• Soit l’association atezolizumab aux mêmes doses et placebo toutes les trois semaines.  

Les deux objectifs principaux étaient d’évaluer l’efficacité de ces traitements par la comparaison des taux de réponse et de survie sans progression déterminés par les investigateurs. 

Les objectifs secondaires étaient la toxicité, la durée de réponse et la survie globale. 

Le but était de détecter un HR de  PFS d’au moins 0,50 et une supériorité du taux de réponse d’au moins 25%. 

De aout 2018 à mars 2019, 135 patients éligibles ont été inclus et randomisés. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. L’âge médian des patients était de 68 ans et près de 60% des malades avaient au moins 65 ans. Il y avait 60% de cancers non épidermoïdes.  L’expression de PD-L1  était de 1% à 49% chez 57% des malades des deux bras,  supérieure à 50% chez 43%, supérieure à 75% chez 28 et 29% et supérieure à 90% chez 21 et 19%. 

La première analyse a été réalisée après qu’aient été observés 80 événements de PFS , date à laquelle la durée médiane de suivi était de 5,9 mois. Le montre le tableau ci-dessous résume les principaux résultats :  

A cette date les durées de réponse et de survie globale n’étaient pas matures. 

Une deuxième analyse non planifiée a été effectuée en août 2021, date à la quelle la durée médiane de suivi était de 30,4 mois.   A cette date, les résultats étaient les suivants :

On constate que dans cette deuxième analyse, les chiffres de survie cette fois matures sont nettement supérieurs dans le bras expérimental mais n’atteignent pas la significativité. Cette différence est importante chez les patients qui expriment PDL1 à plus de 50% alors que ces chiffres sont similaires chez les patients qui expriment PDL1 de 1 à 49% (HR = 1,16 (0,70-1,94). 

Des évènements secondaires rapportés au traitement sont survenus chez 55/67 (82%)  patients du bras expérimental et 48/68 (71%) patients du bras standard. Parmi ceux-ci, le plus fréquent de grade ≥3 était  l’augmentation de la lipase observée respectivement  chez 6 et 2 patients  des bras Tiragolumab et placebo.   Une seule pneumopathie interstitielle de grade 3 a été observée  dans le bras placebo. Deux décès imputés au traitement sont survenus dans le bras expérimental, l‘un attribué à une fièvre et l’autre à une infection à Epstein-Barr virus. 

Globalement, l’incidence des effets adverses était plus élevée dans le bras tiragolumab. Il s’agissait en général d’événements immuno-médiés de bas grade. 

Ces premiers résultats, provenant d’une étude de phase II randomisée, nous font attendre avec un grand  intérêt les résultats de deux études : l ‘étude de phase III  SKYSCRAPER-01 qui, comme cette étude,  compare chez 635 patients non traités tiragolumab et atezolizumab à tiragolumab et placebo (cliquer ici) et l’étude SKYSCRAPER-06, une étude de phase II/III qui compare chez 500 patients non traités atteints de cancers non épidermoïdes tiragolumab et atezolizumab à tiragolumab et placebo en association avec une chimiothérapie par cisplatine ou carboplatine et pemetrexed (cliquer ici).