Immunothérapie et chimiothérapie de première ligne chez les patients atteint de CBPC : l’étude CASPIAN, une nouvelle étude de phase III avec le Durvalumab

Il y a un peu plus d’un an que Bertrand Mennecier  commentait sur ce site une étude de phase III qui démontrait que l’adjonction de l’atezolizumab, un anti PD-L1 ,  à une chimiothérapie par étoposide et sels de platine prolongeait significativement la survie des patients atteints de cancer bronchique à petites cellules disséminé. Cette étude représentait la première avancée qui était observée depuis très longtemps dans le traitement des cancers bronchiques à petites cellules (cliquer ici). Voici maintenant une autre étude qui explore avec un schéma identique l’association d’une immunothérapie à une chimiothérapie par étoposide et sels de platine.

L’étude CASPIAN est une étude de phase III randomisée à promotion industrielle  qui a été menée chez des patients atteints de cancer bronchique à petites cellules disséminé. Elle explore l’association à une chimiothérapie d’un autre anti PD-L1, le  durvalumab, et d’un anti CTLA4, le tremelimumab  qui tous deux ont démontré une activité dans des étude de phase précoce. Cette étude a été réalisée dans 209 sites de 23 pays. Pour être inclus, les patients devaient avoir un cancer bronchique à petites cellules disséminé ou qui ne pouvait pas être inclus dans un champ d’irradiation. Ils devaient avoir un PS à 0 ou 1 et au moins une lésion mesurable. Ils pouvaient avoir des métastases cérébrales si elles étaient asymptomatiques ou si un traitement les avait rendues stables depuis au moins 1 mois. Ils ne devaient pas avoir les contre-indications classiques à l’immunothérapie. 

Ils étaient randomisés sur le mode 1/1/1 pour recevoir,

• Durvalumab (1500 mg, J1=22) plus platine (cisplatine à 75/100 mg/m2, ou carboplatine AUC 5-6 , J1=22)  étoposide (80-100 mg/m2, J1-3, J1=22)
• Durvalumab plus tremelimumab (75 mg, J1=22) plus platine étoposide,
• Ou platine étoposide seuls 

Dans les bras immunothérapie, 4 cycles d’immunothérapie étaient administrés et jusqu’à 6 dans le bras chimiothérapie exclusive. Ces traitements étaient suivis dans les bras immunothérapie d’une maintenance par durvalumab aux mêmes doses toutes les 4 semaines.  Le crossover du bras chimiothérapie vers l’association d’immunothérapie-chimiothérapie  n’était pas autorisé. 

L'objectif principal était la survie globale. Les objectifs secondaires étaient notamment la survie sans progression, la réponse  et la qualité de vie. 

Il fallait inclure 795 patients et observer 425 événements dans les 2 groupes durvalumab + chimiothérapie et chimiothérapie et durvalumab+ tremelimumab et chimiothérapie. Une analyse intermédiaire était prévue à 318 événements dans les 2 mêmes groupes (durvalumab + chimiothérapie et chimiothérapie et durvalumab+ tremelimumab et chimiothérapie). L’étude devait être considérée comme positive si, dans l’un des 2 bras comportant une immunothérapie, la survie était significativement supérieure à celle du bras chimiothérapie. 

En 14 mois, 805 patients ont été randomisés : dans le bras durvalumab plus platine étoposide (n=268), durvalumab plus tremelimumab plus platine étoposide (n=268), et platine étoposide seuls (n=269). Au moment de l’analyse intermédiaire prévue, l’IDMC, constatant qu’il existait une différence significative de survie entre les patients du bras durvalumab+chimiothérapie et chimiothérapie, recommanda de dévoiler ces résultats au promoteur (tandis que ces résultats restaient masqués pour la comparaison du bras comportant une double immunothérapie avec le bras standard). 

Ce sont donc les résultats de la comparaison des bras durvalumab+chimiothérapie et chimiothérapie qui sont publiés ici.  Ils sont résumés sur le tableau ci-dessous avec un temps de suivi médian de 14,2 mois. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. 

Le bénéfice de survie était donc significatif et il était retrouvé pour toutes les catégories de patients prédéfinies. A noter qu’il était retrouvé chez les sujets de plus de 65 ans sans cependant atteindre la significativité (0,75 (0,54–1,06). 

Des événements adverses de toutes causes et grades sont survenus chez 98 et 97% des patients et des événements secondaires grades 3 et 4 sont survenus chez 62 et 62% des patients. Des décès en lien avec un événement adverse sont survenus chez 5 et 6% des patients. 

Cette étude de phase III randomisée démontre que l’addition de durvalumab à une chimiothérapie par sels de platine et VP16 prolonge significativement la survie des patients atteints de cancers bronchiques à petites cellules disséminés. On notera que ces résultats sont extrêmement proches de ceux rapportés dans l’étude de phase III menée avec l’atezolizumab cité plus haut. L’immunothérapie par atezolizumab ou durvalumab associée à la chimiothérapie par platine et VP16 devient donc le standard de traitement des patients atteints de cancer bronchique à petites cellules disséminé de PS 0 ou 1 et qui n’ont ni métastases cérébrales évolutives ni contre-indication à l’immunothérapie.