Immunothérapie exclusive des métastases cérébrales : une analyse systématique et une méta-analyse des données de la littérature

Il est en général admis que 10 % des patients atteints de cancer non la petite cellule ont des métastases cérébrales au moment du diagnostic initial  et que 40 % en auront au cours de l’évolution de leur maladie. Après avoir cité les différents traitements locaux et généraux des métastases cérébrales les auteurs nous disent que, alors que l’immunothérapie et l’immunochimiothérapie sont devenus le standard de traitement des cancer bronchique non à petites cellules sans anomalies moléculaires accessibles à un traitement, très peu d’études ont évalué l’action de ces traitements sur les métastases cérébrales. Ceci est du au fait que les malades étaient le plus souvent exclus des grandes études d’immunothérapie, certaines études n’autorisant pas l’inclusion des malades prétraités par radiothérapie stéréotaxique qui sont à risque élevé de radionécrose après immunothérapie. Très peu d’études ont porté sur des malades non antérieurement traités pour leurs métastases cérébrales. 

Les études éligibles à cette analyse ont été recherchées à partir de l’interrogation de 6 grandes bases électroniques de biblliographie et des abstracts de congrès de l’ASCO, de l’ESMO et du WCLC. Les auteurs ont retenu aussi bien les études prospectives randomisées ou non que les études observationnelles et ont exclu les revues de la littérature, les rapports de cas ainsi que les études qui pouvaient inclure des patients avec métastases cérébrales mais et qui n’individualisaient pas les résultats propres à ces patients. Ils ont retenu soit les patients qui avaient des métastases cérébrales « actives », c'est à dire soit récemment diagnostiquées et non traitées, soit augmentant après radiothérapie qui recevaient une immunothérapie (par nivolumab ou pembrolizumab) quelque soit la ligne de traitement. Ils ont extrait de ses études les données classiques concernant le malade, l’ extension de la maladie et l’évolution sous traitement. Ils ont défini le taux de réponse objectif cérébral comme celui du pourcentage de patients présentant une réponse complète ou une réponse partielle rapporté à la totalité de la population et le taux de contrôle cérébral calculé de la même façon. 

À partir de 6003 citations qui paraissaient relevantes seulement 12 études portant sur 566 patients au total ont été incluses dans l’analyse finale dont 10 d’entre elles était rétrospectives. Les deux dernières étaient prospectives non randomisées de phase I ou II.  Les résultats de 5  de ces études n’étaient pas publiés. La majorité des patients avaient un adénocarcinome, un bon PS à 0 ou 1 et étaient fumeurs ou anciens fumeurs. Ils avaient jusqu’à cinq métastases cérébrales mais, sauf dans une étude,  tous avaient des métastases cérébrales asymptomatiques et n’avaient pas besoin de corticoïdes au moment de l’initiation de l’immunothérapie. Seulement deux études précisaient la taille de ces métastases : elle était inférieure à 2 cm dans une étude et à 3 dans une autre. 

Le taux de réponses objectives cérébrales était de 16,4% et le taux de contrôle cérébral était de 45% et ces taux n’étaient pas influencés par le fait d’avoir reçu ou non une radiothérapie cérébrale au préalable. 

Deux études décrivent les taux de réponse chez les patients PDL positif et négatif. Les taux de réponse étaient supérieurs dans les 2 études (29,7 vs 0% et 35,7 vs 27,3%). 

Les données disponibles sur les toxicités de grades 3 et 4 ne concernent que 7 des 12 études. Elles sont assez brièvement rapportées : il semble qu’il faille distinguer :

• La toxicité décrite dans les 11 études où les malades étaient asymptomatiques. Dans ces études,  elle est assez classique. Il y aurait 20,5 % de toxicité de grades 3 et 4 et ce sont les toxicités habituelles de l’immunothérapie.
• La toxicité décrite dans l’étude incluant des malades symptomatiques qui auraient 70% de toxicités de grade 3 et 4 comprenant notamment l’aggravation de l’hypertension intracranienne  préexistante. 

Cette étude, parce qu’elle est basée sur assez peu de données issues d’études prospectives et parce qu’elle comporte beaucoup de données manquantes ne peut aboutir à des conclusions décisives. Il semble bien qu’elle confirme que le pembrolizumab (cliquer ici) et le nivolumab (cliquer ici) ont un taux de réponse des métastases cérébrales qui est comparable à celui qui  est observé dans les métastases extra-cérébrales. Il est probable aussi qu’il faille réserver ses traitements aux patients qui ont un bon état général, sont asymptomatique, ont un bon PS et n’ont pas besoin de corticoïdes. Il est certain en tout cas que les indications de l’immunothérapie chez les patients qui ont reçu une radiothérapie stéréotaxique doivent être particulièrement discutées.