L’ensartinib, un nouvel anti-ALK développé en deuxième ligne : une étude de phase II

Le recherche clinique qui concerne les patients qui ont une translocation ALK-EML4 est particulièrement active puisque nous disposons déjà de nombreuses publications concernant les inhibiteurs de la tyrosine kinase de deuxième génération (ceritinib, alectinib, brigatinib) ou de troisième génération (lorlatinib). Ces anti-ALK sont tous maintenant commercialisés ou en voie de l’être prochainement. 

L’ensartinib est un nouvel inhibiteur de la tyrosine kinase anti ALK qui est développé en Chine et dont l’activité en phase I a été démontrée  chez les patients présentant une translocation ALK-EML4 et sur les principales mutations de résistance au crizotinib.   

L’étude dont nous commentons les résultats ici est une étude industrielle de phase II qui a été menée dans 27 centres chinois. Les patients éligibles devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules ALK positif en immunohistochimie confirmé par PCR ou FISH.  Ils devaient avoir reçu du crizotinib et avoir progressé sous ce traitement. Ils ne pouvaient pas avoir reçu plus de trois lignes de traitement antérieurement incluant le crizotinib. Leurs PS devaient être ≤2 et ils devaient avoir au moins une lésion mesurable. Les métastases cérébrales étaient autorisées si elles étaient asymptomatiques et ne nécessitaient pas de corticothérapie. Ils pouvaient avoir reçu une radiothérapie. La présence de métastases méningées était en revanche un facteur d’exclusion. Un traitement antérieur par un anti ALK autre que le crizotinib n’était pas autorisé.

Tous les participants recevaient un traitement par 225 mg per os d’ ensartinib, une fois par jour.

L'objectif principal était le taux de réponse apprécié par un comité indépendant.

De septembre 2017 à avril 2018,160 patients ont été inclus et ont reçu au moins une dose d’ensartinib. Chez 4 patients, les critères d’inclusion n’ont pas été respectés et ces patients ont donc été jugés comme inéligibles. Ils n’ont, de ce fait, pas été inclus dans l’analyse qui finalement portait donc sur 156 patients dont le suivi médian était de 294 jours. Leur âge médian était de 52 ans, il y avait 52 % d’hommes, en majorité de non-fumeurs ou anciens fumeurs. Presque tous avec un adénocarcinome.

Seulement 147 patients qui ont eu une évaluation tumorale après l’évaluation initiale ont pu être évalués pour la réponse par un comité indépendant. Parmi ceux-ci :

• 76 (52%) ont eu une réponse partielle confirmée,
• 61 (41%) ont eu une stabilisation,
• Et 10 (7%) ont eu une progression. 

Ainsi, le taux de contrôle de la maladie était de 93 %.

La survie sans progression médiane était de 9,6 mois et la survie médiane n’est actuellement pas atteinte.

Vingt-huit des 40 patients (70 %) qui avait des métastases cérébrales mesurables et dont les dossiers ont été revus par le comité indépendant avaient une réponse intracrânienne objective.

Des événements secondaires rapportés au traitement ont été décrits chez 91% des patients. Dans la plupart des cas il s’agissait d’effets de grade 1 ou 2 et la plupart étaient des rash ou des augmentations des transaminases. 

L’activité importante et le bon profil de toxicité de l’ensartinib ont conduit les auteurs à soumettre ces données aux autorités chinoises, à prévoir un essai de phase III comparant l’ensartinib au crizotinib chez des patients non traités et à envisager un développement en Europe et en Amérique.