L’existence de mutations de KRAS a-t-elle une influence sur le pronostic des patients traités par pembrolizumab ?

L’étude hollandaise dont les résultats sont présentés ici est une étude de vie réelle menée en Hollande qui cherche à savoir si les malades qui expriment fortement PD-L1  et qui sont traités par pembrolizumab en monothérapie ont un pronostic différent des autres lorsqu’ils sont traités par pembrolizumab en première ligne, selon qu'is présentent ou non des mutations KRAS. Cette étude a été réalisée à partir des données du Netherlands Cancer Registry, registre national auquel sont déclarés tous les nouveaux cas de cancer. Dans ce registre, ont été sélectionnés les patients pris en charge en 2017 et 2018. Les auteurs ont recherché les patients atteints d’adénocarcinome, exprimant PD-L1  à  au moins 50% et traités en première ligne par pembrolizumab. Les patients avec mutations EGFR, translocations ALK ou réarrangement ROS1 ont été exclus.  

Les facteurs de stratification était l’âge, le PS (0, 1 et 2-3) et le statut PD-L1  (50-89% et  90%). 

Un total de 595 patients atteints d’adénocarcinome et exprimant PD-L1  à  au moins 50% ont été traités en première ligne par pembrolizumab pendant cette période. Leur âge médian était de 65 ans, la moitié était des femmes et 10 % avait un PS ≥2.

Parmi ceux ci 338 (57 %) avaient une mutation KRAS. 

Avec une durée médiane de suivi de 19,1 mois, les taux de survie à trois mois, un an et deux ans était respectivement de 79 %, 57 % et 44 %. La médiane de survie était de 17,2 mois. 

Elle était de 19,2 mois pour les patients ayant une mutation KRAS  vs 16,8 mois pour les patients qui n’en avaient pas (p=0,86). 

En analyse univariée, le PS, le nombre d’organes métastatiques, la présence de métastases osseuses, cérébrales ou hépatiques et  le statut PD-L1  étaient significativement  pronostiques et le statut KRAS ne l’était pas (HR : 1,03, 95% CI 0,83-1,29). 

En analyse multivariée  seuls le PS, le nombre d’organes métastatiques, et  le statut PD-L1  étaient significativement  pronostiques. 

Une des forces de cette étude rétrospective est qu’elle a été réalisée à partir d’un registre exhaustif national, ce qui limite les biais. On retrouve ici la notion déjà connue de sensibilité à l’immunothérapie qu’avait déjà démontrée l’étude IMMUNOTARGET (cliquer ici). Cette étude n’apporte en revanche pas de données ni sur la survie sans progression (ce qui n’est pas choquant compte tenu du fait que la mesure de la survie sans progression dans les études rétrospectives n’est pas exacte) ni sur le type de mutations KRAS (dans l’étude IMMUNOTARGET les patients ayant une mutation G12 C semblaient avoir un pronostic un peu meilleur). Une de ses originalités est de porter sur une population bien définie, celle des patients qui ont sur leur tumeur une mutation KRAS et un statut PD-L1  positif : chez ces patients la survie sous pembrolizumab en première ligne n’est pas différente de celle des patients qui n’ont pas de mutation. L’avenir nous dira s’il faut prescrire chez ces patients plutôt une immunochimiothérapie ou une immunothérapie exclusive et quelle place vont prendre les inhibiteurs de KRAS dans le traitement de ces malades.