Mésothéliome en deuxième ligne : un essai d’immunothérapie de l’IFCT

Il y a plus de 15 ans qu’ont été publiés pour la première fois les résultats positifs d’une étude de phase III qui comparait en première ligne cisplatine à cisplatine pemetrexed. La durée médiane de survie des patients qui recevaient du pemetrexed était à 12,1 mois vs 9,3 mois dans le bras contrôle et l ‘association cisplatine pemetrexed devenait ainsi pour longtemps un standard de traitement du mésothéliome (cliquer ici). 

Il y a 3 ans les résultats de l’étude française de phase III MAPS dont l’IFCT assurait la promotion étaient publiés : dans cette étude qui comparait au standard cisplatine et pemetrexed une trithérapie qui ajoutait le bevacizumab à cette bithérapie, la survie augmentait significativement en passant de 16,1 mois dans le bras standard à 18,8 mois (cliquer ici).   L’association cisplatine, pemetrexed et bevacizumab est maintenant recommandée par l’ASCO (cliquer ici) mais n’a pas obtenue d’AMM. 

Aucun standard de traitement pour la deuxième ligne n’est en revanche reconnu et nous avons commenté sur ce site durant ces derniers mois plusieurs études d’immunothérapie rendues légitimes par le rôle important de l’immunité dans le développement du mésothéliome. Ces essais ont été conduits  avec la plupart des immunothérapies récentes. Rappelons les essais publiés dont les résultats ont été commentés sur ce site : 

• un anti-CTLA-4, le tremelimumab en monothérapie dans l’étude DETERMINE (cliquer ici)  ou en association au durvalumab (cliquer ici).  
• Le nivolumab (cliquer ici)  http://biblio.ifct.fr/contributions/nivolumab-dans-le-mesotheliome-une-nouvelle-etude-de-phase-ii , 
• Et le pembrolizumab dans l’étude KEYNOTE-028 (cliquer ici) puis dans une étude rétrospective (cliquer ici). 

Les résultats de l’étude de phase II randomisée  DETERMINE menée avec un anti-CTLA-4, le tremelimumab en monothérapie étaient décevants cat ils n’objectivaient aucun gain significatif de survie. En revanche les résultats des études menés avec du durvalumab en association au tremelimumab, ou avec du nivolumab ou du pembrolizumab en monothérapie étaient intéressants et justifient la poursuite d’une recherche clinique très active dont l’étude IFCT-1501 fait partie. 

C’est une étude randomisée non comparative de phase II promue par l’IFCT qui a été conduite dans 21 centres français entre mars et août 2016. Pour être inclus, les patients devaient avoir un mésothéliome en progression après une ligne de chimiothérapie. Ils devaient avoir un PS à 0 ou 1 et ne pas avoir de contre-indication à l’immunothérapie. 

Ils étaient randomisés pour recevoir : 

• Soit du nivolumab à 3mg/kg toutes les 2 semaines,
• Soit ce même traitement associé à de l’ipilimumab (1mg/kg toutes les 6 semaines).

L'objectif principal était le pourcentage de patients dont la maladie était contrôlée (réponses et stabilités évaluées en relecture centralisée et indépendante) à 12 semaines. Il fallait au minimum 108 patients pour démontrer un taux de contrôle de la maladie de 40%. 

En moins de 6 mois, 125 patients éligibles ont été recrutés et randomisés dans le bras nivolumab (n=63) ou nivolumab + ipilimumab (n=62). 

Chez les 108 premiers patients qui ont été analysés par un panel indépendant (54 dans chaque bras), 10 réponses (19%) ont été constatées dans le bras nivolumab et 15 (28%) dans le bras nivolumab + ipilimumab. Ces réponses étaient prolongées avec une durée médiane de réponse était de 7,4 mois dans le bras nivolumab et de 8,3  mois dans le bras nivolumab + ipilimumab. Elles étaient même parfois très prolongées puisque 4 et 7 patients étaient toujours en réponse à 15 mois. 

L'objectif principal a été atteint dans les deux groupes chez 12 patients analysés en intention de traiter :

• 25 (40%) des 63 patients du bras nivolumab. 
• Et 32 (52%) des 62 patients du bras nivolumab + ipilimumab.  

Avec un suivi médian de 20,1 mois les survies sans progression médianes étaient de 4 et 5,6 mois et les survies médianes étaient de 11,9 et 15,9 mois respectivement dans les bras nivolumab et nivolumab + ipilimumab (attention, il existe une erreur sur la courbe de survie, à la figure 4b, qui va être rectifiée).

Comme souvent dans les essais d’immunothérapie il y avait beaucoup d’événements secondaires rapportés au traitement de tous grades (89 et 93%) mais relativement peu de grades 3 et 4 (14 et 26%), l’asthénie étant l’effet le plus fréquent. Trois décès ont été rapportés au traitement par les investigateurs (une hépatite fulminante, une encéphalite et une insuffisance rénale) ; tous les 3 sont survenus chez des patients du bras nivolumab + ipilimumab. 

Une analyse exploratoire sur l’expression de PD-L1 a été réalisée : Les expressions ≥1% et ≥25% étaient significativement associées à la réponse. 

Cette étude menée chez 125 patients atteints de mésothéliomes qui récidivent après un traitement de première ligne démontre que l’immunothérapie par nivolumab ou par nivolumab et ipilimumab est active dans le mésothéliome. 

Deux études de phase III sont maintenant particulièrement attendues : 

• L’un explore la première ligne. Il s’agit de l’essai Checkmate 743 qui compare chez des patients non antérieurement traités une immunothérapie par nivolumab et ipilimumab à une chimiothérapie par cisplatine ou carboplatine et pemetrexed (cliquer ici).
• L’autre la deuxième ligne qui compare  chez des patients prétraités  le pembrolizumab à une chimiothérapie (cliquer ici).