Pembrolizumab dans le traitement des carcinomes thymiques : une étude de phase II

Les carcinomes thymiques représentent environ 10% des tumeurs épithéliales du thymus dont ils constituent la forme la plus agressive : ils sont souvent non résécables et métastatiques.

Dans les formes non résécables, le traitement standard est la chimiothérapie par cisplatine, cyclophosphamide et adriamycine, ou carboplatine et paclitaxel avec un taux de réponse <50%.  

Ces tumeurs ont souvent une forte expression de PD-L1  et ne sont que rarement associées à un syndrome auto-immun, à l’inverse des autres tumeurs du thymus. Il était donc logique d’essayer chez ces malades l’immunothérapie.

Méthodes

Cette étude de phase II monocentrique américaine à promotion industrielle a été conduite chez des patients atteints de carcinomes thymiques de stades avancés, progressifs après au moins une ligne de chimiothérapie, atteints de lésions tumorales mesurables et de PS ≤2. Ils ne devaient pas avoir les contre-indications habituelles à l’immunothérapie.

Ils étaient traités par 200 mg de pembrolizumab IV toutes les 3 semaines jusqu’à 2 ans.

L'objectif principal était le taux de réponse. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, la survie globale et la toxicité.

Il était prévu d’inclure dans une première étape 21 patients et de passer à 41 si plus d’une réponse était observée. Si 5 réponses ou plus de 5 étaient observées, l’hypothèse nulle était rejetée (méthode de Simon à 2 étapes).

Résultats

En un an et demi, 41 patients ont été inclus. L’un d’entre eux jugé inéligible n’a pas été inclus dans l’analyse. L’âge médian de ces malades était de 57 ans, leur PS était dans 95% des cas à 0 ou 1. Presque tous les malades avaient des cancers métastatiques (foie, cerveau, os). Ils étaient lourdement prétraités car plus de la moitié avaient été opérés et avaient reçu une radiothérapie et la plupart avaient reçu plus d’une ligne de chimiothérapie. La durée médiane de suivi était de 20 mois.

Comme le montre le tableau ci-dessous, cette étude suggère une activité significative du pembrolizumab dans les carcinomes thymiques :

Le principal événement secondaire de grade 3 et 4 rapporté au traitement était une augmentation des transaminases. Six patients ont développé des effets immunologiques sévères conduisant à l’arrêt du traitement (3 d’entre eux étaient en réponse partielle), dont 2 cas de myocardite de grade 4. Aucun décès imputé au traitement n’a été observé.

L’immunohistochimie PD-L1  était disponible chez 37 patients et était supérieure à 50% chez 10 dont 6 avaient une réponse. La survie sans progression et la survie globale étaient plus longue chez les patients avec une forte expression de PD-L1 que chez ceux qui avaient une expression faible ou nulle  (24 mois vs 2,9 mois et NA vs 15,5 mois).

De la lecture de cette étude de phase II, on retient un signal d’activité du pembrolizumab dans les carcinomes thymiques qui est important tant en terme de taux et surtout de durée de réponse. Ceci est d’autant plus intéressant qu’il s’agit de malades atteints d’une tumeur sévère pour laquelle, à ce stade,  peu de traitements sont disponibles. Certes ces résultats ont été obtenus au prix d’une toxicité immunologique importante mais on retiendra que l’évolution sous corticoïdes de ces 6 cas a été toujours favorable.