Quelle est la durée du contrôle des métastases cérébrales sous immunothérapie ?

Les métastases cérébrales représentent depuis toujours un enjeu particulier dans la prise en charge du cancer bronchique. Pour les patients sous traitement antimitotique ou sous thérapie ciblée, c’est le niveau de pénétration des molécules à travers la barrière hémato méningée qui pouvait constituer un frein. Dans le cas des inhibiteurs de point de contrôle, s’ajoute la problématique de l’infiltrat potentiellement insuffisant des cellules immunitaires au niveau cérébral. Dans les métastases cérébrales de mélanomes réséquées, on retrouvait effectivement peu de lymphocytes dans l’environnement péri-tumoral, mais leur présence démontrait toutefois qu’ils étaient capables de franchir cette barrière. Les taux de réponses cérébrales dans le mélanome peuvent ainsi dépasser 50%. Dans le CBNPC, les taux de réponses sur la tumeur primitive étant nettement inférieurs à ce que l’on retrouve dans le mélanome, les réponses cérébrales sont plus difficiles à évaluer. L’étude rapportée ici une étude de « vraie vie » qui a repris les données des patients du Princess Margaret Cancer Center traités par IO pour un CBNPC métastatique (avec au moins une métastase cérébrale) entre 2011 et 2019. Les patients recevant une double immunothérapie pouvaient être inclus mais pas les patients traités par CT+IO ou thérapie ciblée+IO. Une cohorte de patients présentant les mêmes caractéristiques mais traités uniquement par chimiothérapie servait de groupe contrôle pour comparaison. 

L’objectif principal était la survie sans progression cérébrale. 

Au total ce sont 36 patients qui font l’objet de l’analyse. Plus de la moitié d’entre eux avaient un niveau d’expression de PDL1 >50%, environ un quart avaient un niveau compris entre 1-49% et un quart <1%. Le groupe contrôle était constitué de 33 patients ayant les mêmes caractéristiques mais n’ayant jamais reçu d’IO. Dans chacun des groupes, les IRM de réévaluations étaient effectuées tous les 3.5 mois environ. Le volume globale de lésions cérébrales était plus important dans le groupe contrôle avec 22% des patients qui avaient plus de 10 métastases contre aucun dans le groupe IO (p=0.02), mais le diamètre médian des lesions était comparable et relativement petit (respectivement 10 mm et 12.5 mm). Tous les patients du groupe IO ont été traités par radiothérapie avant d’initier l’immunothérapie.

Pour l’ensemble des patients, il n’est pas noté de différence entre les groupes en ce qui concerne la PFS. Seuls les patients ayant un niveau d’expression de PDL1>50% (n=16) ont une PFS significativement meilleure sous IO que sous CT (respectivement 14.3 mois versus 5.9 mois ; p=0.03).

La médiane de survie sans progression intra-cranienne était de 13.5 mois dans le groupe IO contre 8.4 mois dans le groupe CT (p=0.03), majoritairement drivé par le sous-groupe des patients PDL1>50%.

Le mode de progression était différent entre les deux groupes. Bien qu’ayant reçu moins souvent une radiothérapie de l’encéphale en totalité, les patients du groupe IO progressaient moins souvent au niveau cérébral que les patients du groupe CT, même en cas de progression sur la tumeur primitive (p=0.02). 

Cette étude rétrospective confirme si besoin en était encore, l’intérêt des IO chez les patients ayant des métastases cérébrales. Dans cette série tous les patients étaient préalablement irradiés mais d’autres séries ont montré un bénéfice également chez des patients naïfs de toute irradiation. L’effet de la radiothérapie est discuté (indépendamment du potentiel effet abscopal si souvent cité et si peu constaté) comme potentialisateur de l’effet des IO, en « réchauffant » la tumeur (la rendant plus inflammatoire et plus infiltrée de cellules immunitaires), et en majorant l’effraction de la barrière immunitaire. Néanmoins cette radiothérapie nécessite le plus souvent une corticothérapie dont le rôle peut être délétère sur l’efficacité des IO. La meilleure façon d’administrer les IO chez ces patients n’est donc pas totalement connue. Il y aurait bien entendu un risque à administrer une IO en monothérapie chez des patients ayant des localisations cérébrales menaçantes, du fait de la possibilité  d’absence de réponse voire d’hyper progression.