L’association Nivolumab-Ipilimumab et radiothérapie en concomitant ou en séquentiel ? Une étude de phase I dans les CBNPC métastatiques.

Plusieurs essais thérapeutiques avaient montré l’intérêt d’associer une radiothérapie stéréotaxique aux inhibiteurs de points de contrôles dans le cancer bronchique non à petites cellules notamment oligo-métastatiques. Néanmoins, aucun essai n’avait comparé une association concomitante versus séquentielle, et aucun essai n’avait utilisé une double immunothérapie par anti CTLA4 et anti PD1.  

C’est l’objet de cette étude nord-américaine de phase I, qui a testé l’association Ipilimumab+Nivolumab chez des patients multi-métastatiques (y compris au niveau cérébral) soit en concomitant, soit en séquentiel.  

Les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules métastatiques (quel que soit le nombre de lésions métastatiques et quel que soit le niveau d’expression de PDL1), sans réarrangement de ALK ou mutation EGFR, naïfs de tout traitement et en PS 0-1 pouvaient être inclus pour recevoir le nivolumab (à 3 mg/kg Q2W) plus ipilimumab (1 mg/kg Q6W) en même temps ou après la radiothérapie stéréotaxique. Le traitement était planifié pour 24 mois. Plusieurs sites métastatiques pouvaient être traités par stéréotaxie mais il n’était pas exigé que tous les sites soient traités. La dose de radiothérapie variait selon l’organe ciblé.

Au total, 49 patients CBNPC de stade IV ont été inclus entre septembre 2017 et octobre 2019.  

Finalement ce sont 37 patients qui ont pu débuter le traitement (18 en concomitant et 19 en séquentiel) et qui ont été évalués. En termes d’efficacité on retrouve des taux de réponses objective de 45,9% (17 sur 37 patients) et de contrôle de la maladie de 62,2% (23 des 37 patients).  Les résultats en termes de réponses semblaient meilleurs dans le bras concomitant. La durée médiane de survie sans progression  était de 5,8 mois (95% CI: 3,6–11,4 mois) pour l’ensemble des patients et de 7,9 mois (95% CI: 3,3– 17,8 mois) dans la cohorte traitée en concomitant versus 4,7 mois (95% CI: 3,4–9,4 mois) dans la cohorte séquentielle (p= 0,43). La durée médiane de survie globale  n’était pas atteinte après un suivi médian de 17 mois. Les auteurs ont utilisé un critère inhabituel pour évaluer le bénéfice de cette première ligne : le temps médian jusqu’à chimiothérapie ou décès, considérant que ce paramètre permettait de prendre en compte les pseudo progressions et les progressions oligo-metastatiques qui pouvaient faire l’objet d’un nouveau traitement ablatif local sans arrêter l’immunothérapie. Cette médiane était de 14,7 mois (95% CI: 6,5–26,2 mo) pour l’ensemble des patients de l’étude, avec 14,7 mois dans la cohorte concomitante et 16,4 mois dans la cohorte séquentielle (p=0,45). A noter que 9 patients avaient des métastases cérébrales à l’inclusion et qu’ils étaient tous en vie à la date de point.

En termes de toxicités, aucune toxicité dose limitante (DLT) n’a été observée dans la cohorte concomitante. Une réduction de dose de radiothérapie de 20% a été proposée pour la radiothérapie thoracique proche du médiastin en raison de 50% de DLT (2 patients sur 4) dans le bras séquentiel. Cette réduction a permis de ne plus avoir de DLT. On notera néanmoins une toxicité de grade 5 dans ce groupe de patients par hypoxie réfractaire tardive sur progression tumorale (non attribuable à la radiothérapie ni à l’immunothérapie) et une toxicité grade 5 sur hémorragie dans le bras concomitant sur une lésion périphérique. Les auteurs concluent malgré cela que l’association est « safe ».

Ces résultats confirment l’intérêt et le probable rôle synergique de ce type d’association, quelle que soit la séquence et quel que soit le niveau d’expression de PDL1. On notera notamment que le recours à la chimiothérapie est repoussé de plus d’un an en médiane, ce qui sur le plan clinique semble tout à fait relevant (poursuite de l’IO en cas de bénéfice clinique et possibilité de traitements locaux en cas de progression oligométastatique). Une cohorte d’extension multicentrique est en cours pour étoffer les résultats. Affaire à suivre.