L’Osimertinib est-il actif dans les mutations rares ?

L‘osimertinib, inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération, a été enregistré successivement à la suite de l’étude AURA chez les patients qui présentent des mutations de résistance T790M (cliquer ici) puis secondairement à la suite de l’étude FLAURA chez les patients qui présentent des mutations usuelles c'est à dire une délétion de l’exon 19 ou une mutation Leu858Arg  de l’exon 21 (L858R) (cliquer ici). Mais qu’en est-il des mutations rares ? 

Pour répondre à cette question, les auteurs de cet article ont mené en Corée une étude multicentrique de phase II chez des patients qui présentaient un cancer bronchique non à petites cellules métastatique ou récidivant avec une mutation de l’EGFR autre que :

• Une des deux mutations usuelles citées plus haut,
• Une mutation de résistance T790M,
• Ou une insertion de l’exon 20 qui est connue pour être réfractaire aux inhibiteurs de la tyrosine kinase.  

Ils devaient avoir un PS≤2, ne devaient pas avoir reçu au préalable un autre inhibiteur de la tyrosine kinase mais pouvaient avoir reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie plus de 2 semaines après le début du traitement. Ils ne devaient pas avoir de métastases cérébrales non contrôlées ni de pneumopathie interstitielle diffuse. 

Ils recevaient de l’osimertinib à 80 mg/jour jusqu’à progression ou toxicité inacceptable. L'objectif principal était la réponse établie par les investigateurs. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, la survie globale, la durée de réponse et la tolérance. Le calcul des effectifs était basé sur plan de Simon à 2 étapes qui prévoyait l’inclusion de 37 patients.  

Ce sont donc 37 patients qui ont été inclus en un an et demi par 7 institutions coréennes. Leur âge médian était de 60 ans, 22 (61%) étaient des hommes et 16 (44%) étaient non-fumeurs. Les mutations les plus fréquentes étaient G719X (53%), puis L861Q (25%) et S768I (22%). La majorité des patients (61%) recevaient l’osimertinib en première ligne. Les autres le recevaient en deuxième ligne (31%) ou troisième ligne (8%). Conformément au protocole, aucun patient n’avait reçu d’ inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR.    

Avec un temps de suivi médian de de 20,6 mois, 36/37 patients étaient évaluables pour la réponse. 

Dix huit patients (50%) avaient une réponse partielle, 14 (39%) une stabilisation et 4 (11%) une progression. Le taux de contrôle de la maladie était de 89%. La durée médiane de réponse était de 11,2 mois. 

Les données de survie sans progression et de survie figurent sur le tableau ci-dessous : 

Sur 7 patients qui n’ont pas progressé à la date de point, 5 étaient toujours en réponse à 11, 18, 19, 24, et 31 mois. 

L’activité du traitement n’était pas la même selon le type de mutation comme le montre le tableau ci-dessous où on voit que les meilleurs résultats ont été enregistrés chez les patients qui présentaient une mutation L861Q mais que le taux de réponse et la survie sans progression restaient élevés chez l’ensemble des malades.

Neuf patients avaient des métastases cérébrales à l’inclusion et la survie sans progression médiane de ces patients était plus courte que chez les patients qui n’avaient pas de métastase cérébrale (5,4 vs 9,8 mois). Deux des 5 qui avaient les lésions mesurables ont répondu au traitement et une réponse cérébrale complète a été observée chez un patient. 

La toxicité était proche de ce qui est habituellement décrit avec l’osimertinib : la plupart des événements secondaires rapportés au traitement étaient de grade 1 ou 2 (rash, prurit, anorexie, diarrhée, dyspnée). Des toxicités de grade 3 ou 4 n’a été observées que chez 2 patients.

Dès 2015, des taux et durées de réponse sous afatinib étaient décrits chez 38 patients qui présentaient des mutations rares en dehors des mutations T790 M ou des insertions de l’exon 20 (cliquer ici). Ces nouveaux résultats observés maintenant sous osimertinib au prix d’une toxicité peu importante ouvrent encore de nouvelles perspectives encourageantes pour ces malades.