Alectinib vs chimiothérapie : l ‘étude de phase III ALUR

L’étude ALUR est une étude de phase III randomisée à promotion industrielle qui compare l’alectinib à la chimiothérapie chez les patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules positifs pour ALK avancés ou métastatiques ayant reçu précédemment un anti-ALK et un doublet de chimiothérapie à base de platine. 

Méthodes

L'objectif principal était la survie sans progression (définie par les investigateurs) et il fallait 120 patients pour détecter une augmentation de la survie sans progression médiane de 3 à 6 mois. Un amendement ensuite a élevé la survie sans progression espérée de 3 à 7 mois à la suite de résultats d’études de ph II  donnant une survie sans progression supérieure à 8 mois. 

Les objectifs secondaires étaient les réponses cérébrales, la PFS revue par un comité indépendant les taux de réponse la durée de réponse, la survie globale et la toxicité.

Pour être éligibles à cette étude les patients pouvaient avoir un PS de 0 à 2, les métastases cérébrales étaient autorisées qu’elles soient asymptomatiques ou symptomatiques pourvu qu’elles ne soient pas éligibles à la radiothérapie.

Ils étaient randomisés sur un mode 2/1 pour recevoir :

-      Soir de l’alectinib à 600 mg, 2 fois/jour,

-      Soit une chimiothérapie par pemetrexed (500 mg/m2) ou docetaxel (75 mg/m2) jusqu’à progression. 

La stratification était faite sur le PS, l’existence ou non de métastases cérébrales et, les antécédents éventuels de radiothérapie cérébrale.

Résultats

Cette étude a été conduit dans 40 centres européens et asiatiques et 107 patients ont été randomisés : 72 recevaient de l’alectinib et 35 une chimiothérapie. 

Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties à l’exception d’un PS à 0 ou 1 un peu plus fréquent dans le groupe alectinib (91 vs 85%) et d’une absence de métastases cérébrales initiales plus fréquente également dans ce groupe (34 vs 25%). 

L'objectif principal a été largement atteint avec une survie sans progression à 9,6 mois dans le bras expérimental et à 1,4 mois dans le bras contrôle (HR 0,15 (95% CI : 0,08–0,29); p < 0,001). 

Une analyse multivariée permettant l’ajustement des facteurs de stratifications confirmait cette différence très significative avec un HR très proche. De même, la survie sans progression mesurée par un comité indépendant était toujours très supérieure (7,1 vs 1,6 mois). 

Il en était de même des taux de réponse et durée de réponse (37,5% vs 2,9%) et des taux de réponse cérébrale qui étaient très en faveur du bras expérimental (54,2% vs 0%, p<0,001). 

Chez près des 3/4 des patients (24/35) un cross over a été effectué de la chimiothérapie à l’alectinib au moment de la progression. Actuellement les données de survie ne sont pas matures. 

Enfin, l’incidence des effets adverses de grade ≥3 était plus élevée dans le bras chimiothérapie que dans le bras alectinib (41,2 versus 27,1 %). 

Même si les effectifs de cette étude ne sont pas élevés, notamment dans le bras chimiothérapie, elle apporte la démonstration de l’importante  efficacité de l’alectinib, y compris chez les malades atteints de métastases cérébrales et y compris lorsqu’ils ont été lourdement prétraités. 

Cette démonstration de la capacité de l’alectinib à agir chez les patients qui progressent après crizotinib et de son activité sur les métastases cérébrales a déjà été faite et les résultats de cette étude ne font donc que conforter cette démonstration. 

La discussion actuelle est maintenant de définir quelle est la meilleure stratégie : est-ce de prescrire d’emblée le meilleur traitement tel que celui du bras expérimental de l’étude ALEX ?  (cliquer ici) ou est-ce de réserver les nouveaux anti-ALK aux échecs des traitements moins actifs en espérant ainsi additionner les survies sans progression ?