Le Brigatinib : un nouvel ANTI-ALK prometteur

Le brigatinib est un nouvel inhibiteur de ALK dont l’action est suggérée sur des données précliniques. Il fait ici l’objet d’une étude de phase I/II  menée dans 9 centres américains et espagnols. Les résultats sont complexes compte tenu de l’hétérogénéité des malades inclus et seuls les principaux sont cités dans ce commentaire.

Pour la phase I, les patients inclus devaient avoir une tumeur avancée de n’importe quelle histologie réfractaire aux traitements disponibles. L’objectif de cette première phase était de calculer les doses pour le passage en phase II. Trois niveaux de doses ont été retenus pour la deuxième partie de l’étude qui comportait 5 cohortes :

1. 4 patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules avec réarrangement de ALK  et qui n’avaient pas reçu d’inhibiteurs de ALK
2. 42 patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules avec réarrangement de ALK  traités par crizotinib et devenus résistants à ce traitement,
3. Un patient avec une mutation EGFR T790M et résistant à une première ligne d’un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR
4. 18 autres patients présentant d’autres cibles potentielles au brigatinib (ROS1 par exemple),
5. et enfin 6 patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules avec réarrangement de ALK ayant des métastases cérébrales.

Les taux de réponse des patients inclus dans ces 5 cohortes sont indiqués dans le tableau ci dessous :

Si on s’intéresse à l’ensemble des malades inclus dans l’étude, 79 avaient un cancer bronchique non à petites cellules avec réarrangement ALK, dont 71 avaient reçu du crizotinib et 8 n’en avaient pas reçu. Ceux qui ont reçu du crizotinib avaient un taux de réponse de 72% dont 4 (6%) réponses complètes. Les 8 qui n’en avaient pas reçu ont tous répondu dont 3 étaient en réponse complète.  De plus, 8 des 15 malades qui avaient des métastases cérébrales mesurables ont répondu.

La survie sans progression médiane était de 13,2 mois chez les patients qui avaient reçu du crizotinib et n’était pas atteinte chez ceux qui n’en avaient pas reçu.

Les toxicités sont rapportées de façon très détaillée, pour chaque palier de doses. Un tiers des patients a présenté au moins un effet adverse de grade ≥3.

A la lecture de cet essai de phase I-II on peut retenir  que le brigatinib a une activité importante chez les patients qui présentent un réarrangement ALK qu’ils aient reçu ou non du crizotinib et même lorsqu’ils présentent des métastases cérébrales. Les résultats des essais de phase II et surtout ceux d’un essai de phase III comparant brigatinib à crizotinib (cliquer ici) sont attendus avec impatience.