Association de Tremelimumab et de Durvalumab dans le mésothéliome : une étude monocentrique de phase II

Des  résultats préliminaires avaient montré l’activité d’un anti-CTLA-4, le tremelimumab, dans les mésothéliomes et ceci avait justifié la réalisation d’une étude randomisée de phase IIb, l’étude DETERMINE, comparant le tremelimumab à un placebo chez des patients atteints d’un mésothéliome en progression après une ou deux lignes de traitement.  Malheureusement, cette étude dont nous avons commenté les résultats sue ce site il y a près d’un an était négative (cliquer ici). 

Dans ce contexte, il était logique d’explorer l’association de tremelimumab et de durvalumab, un anti PD-L1. C’est ce qui a été fait dans cette étude de phase II monocentrique italienne dans laquelle ont été inclus des patients présentant un mésothéliome histologiquement prouvé, avec des lésions mesurables, ayant reçu une ligne de chimiothérapie comportant du platine ou non (ils l’avaient dans ce cas refusé).

Ils recevaient un traitement d’induction par 4 cycles séparés de 4 semaines de :

• Tremelimumab à 1mg/kg, 
• et durvalumab à 20 mg/kg. 

Ensuite, ils recevaient un traitement de maintenance à base de durvalumab aux mêmes doses jusqu’à 9 cycles ou progression. 

L'objectif principal était la réponse appréciée en imRECIST  version 1.1.  Un taux de réponse ≥25%  était exigé pour affirmer l’activité du traitement. Plusieurs objectifs secondaires étaient définis (toxicité, taux de réponse selon le RECIST modifié pour mésothéliome comparé à Im RECIST, survie sans progression, survie global, corrélation avec l’expression de PD-L1 ).

Quarante  malades ont été inclus dont 28 % de femmes. L’âge moyen était de 64 ans. La plupart des mésothéliomes étaient pleuraux  (95 %)  et de stade IV (73 %). Le traitement a été donné dans 70 % des cas en deuxième ligne et chez 12 malades (30 %) en première ligne. 

Les taux et durée de réponse étaient en Im RECIST 28% et 16,1 mois. En RECIST modifié 25% et 13,8 mois. Le taux de contrôle de la maladie était de 65%. 

Avec un suivi médian de 19,2 mois, la survie sans progression médiane était de 5,7 mois et la durée médiane de survie globale de 16,6 mois. 

Dans une analyse effectuée a posteriori, 4/12 patients traités par immunothérapie en première ligne ont répondu au traitement et 7 ont eu un contrôle de leur maladie. 

L’expression  de PD-L1  a été mesurée avant traitement chez 38/40 patients : elle n’était significativement corrélée ni avec la réponse, ni avec la survie sans progression, ni avec la survie globale. 

Au total, 27 patients (68%) ont eu des événements secondaires rapportés au traitement de grades 1 ou 2 et 7 (18%) de grades 3 ou 4. 

Les auteurs ont atteint leur objectif et concluent que cette combinaison de tremelimumab et de durvalumab est active et bien tolérée. Il est en tout cas évident que l’apport du durvalumab a permis d’obtenir des résultats que n’atteignait pas seul tremelimumab qui dans l ‘étude DETERMINE n’avait permis d’observer que 2% de réponses partielles confirmées. De ce fait on peut se demander si des résultats proches n’auraient pas pu être obtenus par le seul durvalumab ? 

Rappelons à ce propos que des résultats intéressants ont déjà été rapportés avec un anti PD-1 en monothérapie, le pembrolizumab (cliquer ici) et dans  l’étude de deuxième ligne  IFCT MAPS 2 rapportés à l’ASCO 2017, dans laquelle le taux de réponse partielle était à 18,5% sous nivolumab et 25,9% sous nivolumab et ipilimumab. Il est difficile de comparer ces études de phases II et on a besoin maintenant d’études de phase III s’adressant à des groupes de malades homogènes traités soit  première ligne soit en deuxième.