Atezolizumab et métastases cérébrales : une analyse effectuée à partir des données de l’étude OAK

Les données d’efficacité et de tolérance des immunothérapies (IO) chez les patients ayant des métastases cérébrales sont très limitées, et sont le plus souvent le fruit de séries rétrospectives. Ces patients sont rarement inclus dans les essais thérapeutiques et lorsqu’ils le sont, sont tellement sélectionnés (asymptomatiques, pré-traités, n’ayant pas besoin de corticothérapie à des posologies supérieures à 10 mg/j)….qu’il est difficile de tirer des conclusions solides. En pratique courante, l’utilisation d’un inhibiteur de point de contrôle de l’immunité chez des patients ayant des métastases cérébrales non prétraitées peut faire craindre une majoration initiale de l’œdème périlésionnel et explique une certaine frilosité.

Les données rapportées dans la publication de Gadgeel  et al concernent l’analyse en sous-groupe des patients de l’étude OAK ayant des métastases cérébrales à l’inclusion. Il s’agit pour mémoire d’un essai de phase III qui comparait l’atezolizumab (anti PDL1 administré IV à 1200 mg toutes les 3 semaines) au docetaxel, chez des patients en 2eme ou 3eme ligne de CBNPC toute histologie et sans sélection sur le statut PD-L1  (cliquer ici) et (cliquer ici). Les patients inclus avec des métastases cérébrales devaient avoir été prétraités et être asymptomatiques. Ces patients avaient un scanner cérébral initial et en suivi tous les 6 semaines jusqu’à 36 semaines puis toutes les 9 semaines au-delà. Seules les métastases supra tentorielles étaient autorisées. Au total, environ 14% des patients de chaque bras avaient des antécédents de métastases cérébrales prétraitées  (61/425 dans le bras atezolizumab et 62/425 dans le bras docetaxel). Les lésions cérébrales ayant été prétraitées, elles étaient considérées comme « non cibles » et il n’a pas été réalisé d’évaluation de la réponse à ce niveau.

En terme de toxicité, il est noté très peu d’évènements indésirables de grade 3-4 chez les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales, que ce soit dans le bras docetaxel ou atezolizumab. Il n’y a eu aucun grade 5. Les toxicités rapportées sont plus fréquemment des céphalées sous atezolizumab et des neuropathies sous docetaxel.

En termes de survie globale, on note une tendance à une amélioration de la survie globale  chez les patients sous IO, avec 16.0 mois versus 11.9 mois dans le bras docetaxel (HR = 0.74, 95% CI: 0.49–1.13; p = 0.1633). Ces résultats semblent tout à fait intéressants, avec bien sur la limite du caractère exploratoire et de la taille des effectifs, mais ils semblent supérieurs à ce qui est retrouvés chez les patients de l’études sans métastases cérébrales (13.2 mois dans le bras atezolizumab vs 9.3 mois dans le bras docetaxel ; HR = 0.74, 95% CI: 0.63–0.88; p = 0.0007).

Le temps jusqu’à détection d’une nouvelle lésion cérébrale (dans le sous-groupe des patients ayant des antécédents de métastases cérébrales prétraitées) est significativement augmenté chez les patients sous atezolizumab  par rapport au docetaxel  (HR = 0.38, 95% CI: 0.16–0.91; p = 0.0239). Ceci n’est pas constaté pour les autres patients de l’étude. On rappellera toutefois que pour les patients sans métastases cérébrales connues à l’inclusion le scanner de réévaluation ne comprenait pas de façon obligatoire un scanner cérébral (sauf si signe clinique). Un plus long suivi et un effectif plus important permettraient d’obtenir des données plus solides.

L’efficacité des IO pourraient s’avérer supérieure sur les lésions cérébrales du fait d’un profil mutationnel souvent plus important que ce qui est retrouvé dans la tumeur primitive. Par ailleurs, les antécédents de radiothérapie (comme c’était le cas pour la plupart des patients inclus dans cet essai) pourraient constituer la première étape de la réactivation de la réaction immunitaire, pourraient majorer la charge mutationnelle et pourraient améliorer l’accès de l’IO au lésions cérébrales en altérant la barrière hémato-méningée. 

La survie supérieure, quel que soit le bras de traitement, observée chez les patients aux antécédents de métastases cérébrales par rapport aux autres patients de l’étude, laisse penser également que ce phénotype de patient est différent. Ceci a notamment été constaté dans d’autre types histologiques, tels que le mélanome par exemple.

Il s’agit de résultats, certes issus d’une analyse post hoc rétrospective et impactés par un design d’étude qui ne permet pas d’évaluer la réponse intracérébrale, mais qui semblent à la fois rassurants  en terme de toxicité et prometteurs en termes d’efficacités.