Avelumab ou Docetaxel : les résultats de l’étude JAVELIN Lung 200

Le développement des anti-PD-1 et anti-PD-L1 dans le cancer bronchique non à petites cellules est toujours passé par une étape incontournable : la démonstration de la supériorité de leur activité en deuxième ligne par rapport au docetaxel considéré comme un standard. Ainsi le lecteur pourra relire sur ce site les  commentaires des études de phase III qui comparaient au docetaxel :

• En 2015 le nivolumab dans les cancers épidermoïdes (cliquer ici) et dans les cancer non épidermoïdes (cliquer ici).
• En 2016 le pembrolizumab dans les épidermoïdes et les non épidermoïdes  (cliquer ici).
• Et en 2017 l’atezolizumab également dans les épidermoïdes et les non épidermoïdes (cliquer ici).

Ces 4 études montraient un bénéfice significatif de survie de l’immunothérapie sur le docetaxel. 

L’avelumab est un anti PD-L1  qui a une activité durable et un bon profil de tolérance dans plusieurs tumeurs solides (cliquer ici) et notamment dans le cancer bronchique non à petites cellules (cliquer ici). 

Cet article, dont Fabrice Barlési est le premier auteur,  publie les résultats de l’étude de phase III qui compare l’avelumab au docetaxel. 

Il s’agit d’une étude internationale multicentrique de phase III à promotion industrielle menée chez des patients progressifs après un doublet à base de platine dont le PS est à 0 ou I. Les patients qui présentaient une mutation de l’EGFR ou une translocation ALK-EML4 étaient inéligibles ainsi que les patients atteints de métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques. L’expression de PD-L1  (≥1% vs <1%) et l’histologie (épidermoïdes versus non épidermoïde) étaient les 2 critères de stratification.

Les participants du bras avelumab recevaient 10 mg/kg  de ce traitement toutes les 2 semaines et ceux du bras docetaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. Dans le bras docetaxel, le crossover vers l’avelumab n’était pas autorisé. 

L'objectif principal était la survie globale. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, le taux de meilleure réponse, et la qualité de vie. 

Il était prévu d’inclure 750 patients (dont on estimait que 522 auraient une expression de  PD-L1 positive  et d’observer 337 événements. 

De mars 2015 à janvier 2017, 792 patients ont été randomisés : 396 ds le bras  avelumab et  396 dans le bras docetaxel.  L’expression de PDL1 était positive chez 264 (67%) participants du bras  avelumab et 265 (67%) du bras docetaxel. Les autres caractéristiques des patients des deux groupes étaient également bien réparties. 

La durée médiane de suivi de l’ensemble de la population était de 18,9 mois.

Pour l’ensemble de la population comme chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était positive, la durée médiane de survie était plus élevée dans le bras avelumab mais n’atteignait pas la significativité. Ainsi chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était positive, la durée médiane de survie globale était de 11,4 mois (95% CI : 9,4-13,9) dans le bras  avelumab versus 10,3 mois (8,5-13,0) dans le bras docetaxel. Le HR était à 0,90 (96% CI : 0,72-1,12).  Cette différence en faveur du bras avelumab n’atteignait donc pas la significativité (p=0,16).  

Dans une analyse réalisée chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était d’au moins 50% la durée médiane de survie était en revanche significativement supérieure à 16,6 mois vs 9,2 mois ainsi que chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était d’au moins 80% (17,1 mois vs 9,3 mois). 

Pour l’ensemble de la population, comme chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était positive, la durée médiane de survie sans progression était plus élevée dans le bras docetaxel mais cette différence n’atteignait pas la significativité. En revanche, chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était d’au moins 50% la durée médiane de survie sans progression était significativement supérieure dans le bras avelumab. 

Pour la population dont l‘expression de PD-L1 était positive, les taux de réponse étaient significativement  plus élevés dans le bras avelumab   (19% vs 12%) . En revanche, chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était d’au moins 50% la durée médiane de survie sans progression était significativement supérieure dans le bras avelumab. Chez les patients dont l‘expression de PD-L1 était d’au moins 50% et d’au moins 80% les taux de réponse étaient significativement supérieurs dans le bras avelumab (25% vs 10% et 31% vs 10%). 

L’avelumab était responsable de moins d’événements secondaires rapportés au traitement et d’avantage de ceux-ci étaient de bas grade. Les principaux  événements secondaires rapportés au traitement grade ≥3  pour le bras avelumab étaient les réactions à la perfusion (2%) et l’augmentation de la lipase (1%). Pour le bras docetaxel les neutropénies (14%) et les neutropénies fébriles (10%) étaient les plus fréquents.

Cette étude est donc négative sur puisque son objectif principal. On retiendra néanmoins qu’une activité significativement supérieure au docetaxel est démontrée chez les patients qui expriment fortement PD-L1. 

Deux différences avec les études précédentes peuvent expliquer que ces supériorités de survie dans le bras avelumab ne soient pas assez importantes pour atteindre la significativité :

 1) l’expression de PD-L1 dans la tumeur a été évaluée par une méthode différente de celles utilisées pour les autres anti PD-1 et anti PD-L1 et il est possible que cette méthode soit plus sensible. Les « positifs » de cette étude ne seraient pas exactement les mêmes que ceux des autres études.

2) On note que 26%  des patients du bras docetaxel ont reçu ensuite une immunothérapie devenue disponible dans beaucoup de pays (ce qui n’était pas le cas des études antérieures). Cet important crossover pourrait expliquer ce résultat et on retiendra en faveur de cette hypothèse que la survie des patients du bras docetaxel est plus élevée que dans les 4 études citées plus haut.