Camrelizumab et chimiothérapie vs chimiothérapie : un essai de phase III mené en Chine chez des patients atteints de CBNPC non épidermoïdes.

Le camrelizumab est un anticorps monoclonal humanisé anti PD-1 qui a été exploré dans une étude de phase II qui démontrait que son activité en deuxième ligne était supérieure à celle du docetaxel. En se basant sur ces résultats les initiateurs de cette étude à promotion industrielle de phase III  randomisée ont souhaité explorer son association à une chimiothérapie chez des patients  chinois atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stades avancée. C’est l’analyse intermédiaire  de cette étude dont les résultats sont publiés ici. 

Cette étude de phase III a été menée dans 52 hôpitaux chinois. Elle incluait des patients de 18 à 70 ans atteints de cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde sans altération EGFR ou ALK, n’ayant pas reçu de chimiothérapie et présentant au moins une lésion mesurable. Ils devaient avoir un PS à 0 ou 1. Ils ne devaient pas avoir de métastases cérébrales non traitées et ne devaient pas avoir reçu de corticoïdes dans les 2 semaines qui précédaient le traitement. 

Les patients éligibles étaient randomisés pour recevoir 4 à 6 cycles de :

• Soit toutes les 3 semaines 200 mg de camrelizumab et carboplatine AUC 5 et pemetrexed 500 mg/m2 suivi d’une maintenance par camrelizumab et pemetrexed,
• Soit cette même chimiothérapie suivie de pemetrexed en maintenance. 

Les deux facteurs de stratification étaient le sexe et le tabagisme. 

Enfin, les patients du bras chimiothérapie pouvaient recevoir en crossover du camrelizumab en monothérapie et la durée totale du traitement par camrelizumab ne devait pas excéder 2 ans. 

Les deux objectifs  principaux étaient la survie sans progression appréciée par un comité indépendant chez tous les patients et chez ceux dont la tumeur exprimait PD-L1 . Les objectifs secondaires étaient  la survie globale, la survie sans progression appréciée par les investigateurs et les taux de réponse. L’efficacité était appréciée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement. Une analyse per-protocole était également effectuée chez les patients qui n’avaient pas de déviations protocolaires. Il fallait observer 286 événements pour déceler un HR à 0,69 et 179 

pour déceler un HR à 0,64. 

Résultats 

De mai 2017 à juin 2018, l’éligibilité de 845 patients a été étudiée et 419 ont été considérés comme éligibles et randomisés. Parmi eux 4 dans le bras expérimental et 3 dans le bras standard n’ont pas reçu le traitement qu’ils devaient recevoir de sorte que 412 (respectivement 205 et 207 dans les bras expérimental et standard)  patients seulement ont été inclus dans l’analyse. 

Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties à l’exception de la proportion de patients  dont l’expression de PD-L1  était ≥1 (respectivement 67% et 57% dans les bras expérimental et standard) . 

Lors de l’analyse intermédiaire la durée médiane de suivi était de 11,9 mois et respectivement 35% et 15 % des patients dans les bras expérimental et standard recevaient encore le traitement de l’étude. Par ailleurs 38% des patients du bras standard recevaient en crossover du camrelizumab et 4% une autre immunothérapie. 

Comme le montre le tableau ci-dessous les deux objectifs principaux étaient atteints puisque  les survie sans progression médianes de l’ensemble des malades  et des patients exprimant PD-L1  étaient significativement augmentées :

Avec une durée médiane de suivi qui n’est que de 11,9 mois, il est en revanche trop tôt pour avoir une idée précise de la survie réelle de ces patients. On notera qu’à un an il existe une petite différence de survie.  Dans une analyse post-hoc avec un suivi médian de 19,3 mois les différences s’accentuent avec des survies médianes respectivement de 27,9 et 20,5 mois dans les bras expérimental et standard mais ces résultats peuvent encore changer. 

Pratiquement tous les patients des deux bras ont eu au moins un évènement secondaire rapporté au traitement et respectivement 69% et 47% dans les bras expérimental et standard ont eu un évènements secondaires rapportés au traitement de grade ≥3. Quant aux effets adverses sévères, ils étaient respectivement de 36 et 13%.

Les évènements secondaires rapportés au traitement les plus fréquents dans les deux groupes  étaient la neutropénie et l’anémie. Dans le groupe comportant l’immunothérapie l’événement le plus fréquent est décrit comme «reactive cutaneous capillary endothelial proliferation » (il s’agit probablement de vascularite leucocytoclasique).  Cette vascularite est notée chez 159 patients en grade 1 et 2, et 2 de grade ≥ 3. Les deux autres effets immunologiques les plus fréquents étaient les hépatites (11%) et les hypothyroïdies (10%).  

Ces premiers résultats sont incontestablement intéressants. Il faudra rester attentif aux publications ultérieures concernant la survie sans progression et surtout la survie globale lorsque les données seront plus matures.