Crizotinib et Nivolumab : une étude de Phase I/II

Le rôle de l’axe PD1/PDL1 chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules ALK réarrangé est difficile à préciser. Sur lignées cellulaires, les cellules ALK+ tendent à exprimer fortement PD-L1 , expression qui est inhibée par l’exposition à un inhibiteur de la tyrosine kinase  anti ALK. Pour autant, en clinique, l’efficacité des inhibiteurs de ce point de contrôle ne semble pas probante, à tel point que ces patients sont maintenant exclus des essais de 1ere ligne. Une hypothèse avancée pour expliquer ces résultats décevants pourrait être l’utilisation trop tardive de ces molécules dans l’histoire de la maladie des patients.

L’étude de phase 1-2 rapportée ici concerne l’association en première ligne d’un inhibiteur de la tyrosine kinase  anti ALK (crizotinib) et de nivolumab (anti PD-1) chez des patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules  ALK+. Un total de 20 patients était planifié, l’objectif principal étant un arrêt de traitement pour toxicité chez moins de 20% des patients. Le crizotinib était bien sur donné per osà 250 mg deux fois par jour et le nivolumab IV à une dose plateau de 240 mg tous les 14 jours. Les résultats rapportés concernent seulement 13 patients car les inclusions ont été stoppées pour excès de toxicité. En effet, sur les 13 premiers patients, 3 (23%) ont présenté une toxicité hépatique  de grade 3 ou plus. Secondairement, 2 patients supplémentaires ont développé une toxicité hépatique de grade 3 ou plus, les deux sont décédés (l’un d’entre eux potentiellement de son insuffisance hépatocellulaire, l’autre d’une atteinte pulmonaire). Les 3 autres patients ont entièrement récupéré, avec ou sans corticoïdes. Aucun de ces 5 patients n’avait de métastases hépatique au départ.

Cette toxicité hépatique n’était pas du tout anticipée par les auteurs, la fréquence de celle-ci sous crizotinib seul n’excédant pas 2.3% et sous nivolumab seul 1,5%. Toutefois le monitoring des enzymes hépatiques était planifié toutes les 2 semaines. Des données d’hépato toxicité un peu moins fréquentes avaient déjà été rapportée avec le doublet céritinib + nivolumab dans une autre étude de phase 1b. Le mécanisme de cette potentialisation éventuelle reste mal connu. Peut-être que l’association serait mieux tolérée avec des ALK-TKI moins toxiques pour le foie, tels que le brigatinib par exemple. Quoi qu’il en soit le doublet crizotinib+nivolumab ne semble pas avoir d’avenir.