Durvalumab et chimiothérapie en première ligne dans le mésothéliome : une étude de phase II

L’arrivée de l’immunothérapie dans l’arsenal thérapeutique du mesothéliome pleural, seule ou en association, constitue un vrai espoir aux vues des données issues des études récentes. L’association Ipilimumab + Nivolumab évaluée dans l’essai Check Mate 743 devrait prochainement obtenir une AMM dans cette indication. D’autres essais ont comparé les inhibiteurs de points de contrôle versus  chimiothérapie, en deuxième ligne ou au-delà, mais jusqu’à présent le durvalumab n’avait pas été évalué associé à un doublet de chimiothérapie. A ce jour, le lien entre bénéfice thérapeutique et niveau d’expression de PDL1 n’a pas été démontré dans le mesothéliome et l’objectif principal idéal pour évaluer l’efficacité n’est pas connu. 

L’étude rapportée ici est un essai de phase II multi sites, simple bras en ouvert conduit en Australie dans 9 centres. Tous les sous types histologiques de mesothéliome étaient incluables. Les patients étaient traités par chimiothérapie associant cisplatine 75 mg/m2 et pemetrexed 500 mg/m2 toutes les trois semaines, avec du durvalumab en dose fixe à 1125 mg (ce qui correspond à la même dose intensité que le schéma à 1500 mg toutes les 4 semaines) le même jour que la chimiothérapie toutes les trois semaines, pour un maximum de 6 cycles. Le durvalumab pouvait être continué en maintenance pour 12 cycles supplémentaires chez les patients n’ayant pas progressé et ayant une tolérance satisfaisante. L’objectif principal était la survie sans progression à 6 mois et les objectifs secondaires comprenaient entre autres, les taux de réponses, la survie globale et l’évaluation des toxicités. L’étude a débuté par une phase de run in en 3+3 afin de détecter d’éventuelles toxicités limitantes. Aucune n’a été mise en évidence après les 6 premiers patients. Au total 55 patients ont été recrutés (54 éligibles). Ce sont 31 patients (57%) qui sont vivants et sans progression à 6 mois. La médiane de PFS est de 6.9 mois (CI95% 5.0-9.0). Vingt-six patients ont présenté une réponse partielle. Il n’est rapporté aucune réponse complète. On notera que 2 patients (4%) ont présenté une pseudo progression avec initialement majoration de leur masse tumorale. Ces patients n’ont pas été comptés comme répondeurs car seule la première évaluation était comptabilisée. En analyse exploratoire post hoc, on retrouve des réponses dans tous les types histologiques, y compris les biphasiques et les desmoplastiques. La survie globale était de 18.4 mois (95% CI 13·1–24·8) et le taux de survie à 2 ans était de 37% (26-52). Aucun décès n’a été attribué au traitement. La tolérance est tout à fait acceptable, 9% des patients ayant eu des effets secondaires graves considérés comme possiblement liés au durvalumab (insuffisance rénale, insuffisance surrénalienne…). Huit ont été de grade 3-4 et 7 patients ont été traités par fortes doses de corticoïdes. 

Il n’a été retrouvé aucun lien entre l’expression positive ou non de PDL1 et la survie sans progression, ni aucun lien entre le niveau d’expression chez les PDL1 positifs et la survie sans progression.

L’étude montre donc une efficacité de l’association chimiotherapie+durvalumab. Les auteurs soulignent que parmi les patients qui ont dû arrêter le durvalumab après les 12 cycles de maintenance alors qu’ils étaient en réponse, la plupart ont alors progressé. Les 2 pseudo progressions constatées dans cet essai sont assez étonnantes compte tenu du fait qu’il s’agit d’une étude avec de la chimiothérapie combinée. Les auteurs soulignent que ce fait devrait être pris en compte pour les futures études dans lesquelles les investigateurs devraient à leur sens être autorisés à poursuivre le traitement même en cas de progression précoce (si l’état général du patient est compatible bien évidemment). Il n’a pas été retrouvé ici de lien entre l’efficacité du traitement et l’expression de PDL1, ce qui a été évoqué dans d’autres essais mais nécessite encore d’être plus solidement validé.

Les auteurs soulignent par ailleurs quelques faiblesses de leur étude comme le caractère mono bras estimé uniquement à préparer l’éventuelle phase 3, et le fait que le bevacizumab n’a pas été inclus dans le schéma de traitement (le design de l’étude ayant été établi avant la communication des résultats de MAPS). Une étude de phase 3 est en préparation.