Durvalumab, Tremelimumab et Chimiothérapie vs Durvalumab et Chimiothérapie vs Chimiothérapie : premiers résultats de l’étude POSEIDON

Ajouter à une association de durvalumab et de chimiothérapie un anti CTLA-4, le tremelimumab augmente-t-il l’activité de cette immunochimiothérapie ? C’est l’une des questions que pose l’essai randomisé de phase III à promotion industrielle   POSEIDON dans lequel les patients étaient randomisés sur le mode 1/1/1 pour recevoir :

• Tremelimumab 75 mg, durvalumab 1500 mg et chimiothérapie en 4 cycles (J1=J22), suivis par durvalumab 1500 mg toutes les 4 semaines jusqu’à progression, avec une cinquième dose de tremelimumab après la chimiothérapie. 
• Durvalumab 1500 mg et chimiothérapie en 4 cycles (J1=J22), suivis par durvalumab 1500 mg toutes les 4 semaines jusqu’à progression.
• Ou 6 cycles de chimiothérapie toutes les 3 semaines. 

Pour la chimiothérapie, différentes options étaient possibles : 

• Pour les histologies épidermoïdes ou non épidermoïde, carboplatin et nab-paclitaxel 
• Pour les épidermoïdes, cisplatine ou carboplatine et gemcitabine 
• Et pour les non épidermoïdes, cisplatine ou carboplatine et pemetrexed  avec maintenance par pemetrexed. 

Les patients devaient être atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IV et devaient n’avoir reçu aucun traitement antérieur. Leur PS devait être de 0 ou 1 et ils devaient avoir au moins une lésion mesurable. Ils ne devaient avoir ni mutation activatrice de l'EGFR, ni translocation ALK-EML4 et l’expression de PD-L1  était mesurée dans un laboratoire centralisé.  Ils étaient stratifiés selon l’expression de PD-L1  (≥50% vs <50%), le stade (IVA vs IVB (version 8) et l’histologie (épidermoïde vs non épidermoïde).

Cette étude avait deux objectifs principaux : la survie sans progression appréciée par un comité indépendant et la survie globale des patients recevant chimiothérapie et durvalumab comparativement à celles des patients recevant une chimiothérapie.  

Les objectifs secondaires étaient les survies sans progression et globale des patients qui recevaient une double immunothérapie et une chimiothérapie à celles des patients recevant une chimiothérapie (key alpha-controlled secondary end point). Les autres objectifs secondaires étaient le taux PFS  à 12 mois, le taux de réponse non confirmé apprécié par le comité indépendant, la durée de réponse est la tolérance. Les résultats des analyses concernant l’efficacité en fonction du statut PD-L1  seront rapportés séparément. Il était prévu d’inclure environ 1000 patients. 

Résultats

Entre juin 2017 et septembre 2018, 1013 patients de 142 sites de 18 pays ont été randomisés et attribués à égalité à chacun des trois bras. Parmi ceux-ci, 997 (98,4 %) ont reçu au moins une dose de traitement (331,335 et 331). Les caractéristiques des patients des trois groupes étaient bien réparties. Au total, 28 % des patients avaient un statut PD-L1  ≥ 50 %, 49,6 % avec un stade IVB, 36,9 % avec une histologie épidermoïde, 33,6 % des patients ont été traités en Asie et 31,6% en Europe de l’Est. 

Les durées médianes de survie sans progression et de survie globale étaient respectivement de 10,3 et 34,9 mois. 

Les principaux résultats d’efficacité figurent sur le tableau ci-dessous : 

On notera donc que les deux associations comportant une immunothérapie permettaient d’obtenir une significativement meilleure survie sans progression qui toutefois ne permettait de gagner que 0,7 mois de PFS médiane pour la combinaison DCT vs CT. En revanche ce n’est que la double immunothérapie qui permet d’obtenir un bénéfice significatif de survie globale. Pour ces deux comparaisons, ce bénéfice était observé pour tous les sous-groupes prédéfinis de patients. 

Les taux et durées de réponse sont indiqués sur le tableau ci-dessous : 

Des évènements secondaires rapportés au traitement de tous grades ont été rapportés chez respectivement  92,7, 88,6 et 89,5% des patients des trois groupes. Des évènements secondaires rapportés au traitement de grade ≥3  ont été rapportés chez respectivement  51,8, 44,6 et 44,4% des patients des trois groupes. Enfin des effets adverses sévères  ont été rapportés chez respectivement  27,6, 19,5 et 17,7,4% des patients des trois groupes. Enfin des décès attribués au traitement sont survenus chez 11 (3,3%), 7 (2,1%), et 8 (2,4%) patients.  

Cette étude n’est donc pas parvenue à démontrer un bénéfice significatif de survie de l’association durvalumab et chimiothérapie sur la seule chimiothérapie. Elle démontre toutefois qu’un ajoutant du tremelimumab à l’association durvalumab et chimiothérapie un gain significatif de survie est obtenu sur la seule chimiothérapie.  Les auteurs considèrent que cette quadrithérapie devient donc une nouvelle option pour le traitement des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques.