Efficacité et tolérance du nivolumab dans une population plus large que celle des essais thérapeutiques.

L’activité du nivolumab en deuxième ligne a bien été démontrée par deux études de phase III menée dans les cancers épidermoïdes (cliquer ici) pour lesquels la survie sous immunothérapie passe de 6 mois sous docetaxel à 9,2 mois sous immunothérapie et non épidermoïdes (cliquer ici) pour lesquels la survie sous immunothérapie passe de 9,4 mois sous docetaxel à 12,2 mois sous immunothérapie. Ces résultats obtenus dans des études thérapeutiques dont les patients étaient sélectionnés sont-ils retrouvés dans la « vraie vie » ?  C’est la question que pose cette étude rétrospective menée dans 20 hôpitaux non universitaires belges ayant participé, après l’enregistrement de la FDA et de l’EMA, et avant que le remboursement ne soit obtenu, à un programme à financement industriel de fourniture du nivolumab.

Au total, 267 patients ont été traités par nivolumab pendant cette période de 12 ans.

Les caractéristiques des patients sont résumées sur le tableau ci-dessous :

A noter qu’il y avait que 7 malades qui présentaient une mutation activatrice de l'EGFR ou une translocation ALK-EML4.

Le nombre médian de cycles de nivolumab administrés était de six.

Une réponse objective a été constatée chez 23,2% des patients, la survie sans progression médiane était de 3,7 mois et la survie globale était de 7,8 mois. A un an les taux de PFS et de survie étaient de 20% et 36,5%.

Le taux de survie était très significativement lié au PS (p<0,00001) : les durées médianes de survie étaient de 3,6 mois, 7,3 mois et non atteinte selon que le PS était à 2, 1 ou 0. La présence de métastase hépatiques ou osseuses était également un facteur péjoratif.

Au total, 56 patients (21%) ont présenté des toxicités de grades 3 ou 4 qui ont interféré avec la poursuite du traitement. À noter particulièrement la survenue de pneumopathies de grades 3 ou 4 chez 7,1 % des patients.

Les données d’efficacité sont assez proches de celles observées dans les essais de phase III comme le montre le tableau ci-dessous :

En revanche les toxicités observées sont nettement supérieures.

Cette étude est très intéressante car elle montre que, dans la « vraie vie », on extrapole souvent les résultats d’essais cliniques réalisés sur des populations plus sélectionnées en s’attendant, souvent à tort, à avoir les mêmes résultats. Le tableau ci-dessous montre combien ces différences sont importantes :

On voit sur ce tableau qu’ont été inclus dans cette cohorte des patients de PS 2 alors que les études cliniques n’ont introduit que des malades de PS 0 ou 1 et les auteurs insistent beaucoup sur ce point. Mais on voit aussi que  l’âge médian est plus élevé, qu’il y a moins de femmes, qu’il y a davantage de patients atteints de cancers métastatiques, qu’il y a moins de non fumeurs, et surtout que les patients de cette cohorte ont été beaucoup plus lourdement pré-traités. Certes,  tous ces facteurs classiquement pronostiques n’interviennent pas isolément mais il est vraisemblable que la multiplicité de ces différences puisse expliquer une toxicité supérieure et une survie moins bonne.

Ces résultats ne suffisent pas, nous semble-t-il pour affirmer que nous ne devons pas traiter par immunothérapie des malades de mauvais PS. Ils doivent nous conduire à traiter en routine des patients de PS 0 et 1 et dans le cadre d’essais thérapeutiques les autres. C’est ce qui devrait vraisemblablement être possible dans un avenir proche dans le cadre d’un nouvel essai de l’IFCT.