Ensartinib vs Crizotinib chez les patients atteints de CBNPC ALK positifs : une étude de phase III randomisée.

Nous avons commenté sur ce site en janvier 2020 les résultats d’une étude de phase II qui explorait l’ensartinib, un nouvel inhibiteur de la tyrosine kinase anti ALK développé en Chine. Cette étude industrielle de phase II avait été menée dans 27 centres chinois chez 160 patients atteints cancer bronchique non à petites cellules ALK positif ayant reçu du crizotinib et ayant progressé sous ce traitement. Les taux de réponse partielle confirmée et de stabilisation étaient respectivement de 52 et 41%. La survie sans progression médiane était de 9,6 mois et la survie médiane n’était pas atteinte. Les auteurs de ce travail annonçaient un essai de phase III comparant l’ensartinib au crizotinib chez des patients non traités (cliquer ici). C’est cet essai dont nous commentons ici les résultats. 

Pour être inclus dans cet essai les patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules de stade III non irradiable ou IV,  ALK positif confirmé par FISH,   avec lecture centralisée. Ils devaient avoir des lésions mesurables et pouvaient avoir des métastases cérébrales asymptomatiques. Ils pouvaient avoir reçu une ligne de chimiothérapie. Cet essai de phase III ouverte a été conduit dans 120 centres de 21 pays. Les patients étaient stratifiés selon qu’ils avaient reçu ou non une chimiothérapie première, leur PS (O-1 vs 2) la présence ou non de métastases cérébrales initiales et leur région géographique (Asie ou non). Ils étaient randomisés pour recevoir 225 mg/j d’ensartinib ou 250 mg de crizotinib.

L'objectif principal était la survie sans progression évaluée par un comité indépendant. Les objectifs secondaires étaient notamment la survie globale, la réponse cérébrale et le taux de progression cérébrale évalués par un comité indépendant.  Pour démontrer le passage de la survie sans progression de 6 à 16 mois, il fallait observer 190 événements ; une analyse intermédiaire était prévue après que les 143 premiers évènements auraient été observés. 

De 2016 à 2018, 290 patients d’âge médian 54 ans ont été randomisés, 143 et 147 dans les bras ensartinib et crizotinib. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. On retiendra notamment qu’il y avait 53 et 57 %  de malades asiatiques respectivement dans le groupe ensartinib et crizotinib, que la quasi-totalité des patients avaient un PS à 0 ou 1, qu’il y avait une grande majorité de non-fumeurs et de cancers de stade IV.

Le tableau ci-dessous résume les principaux résultats de l’analyse intermédiaire dans la population générale et dans la population dont le statut ALK était confirmé avec un suivi médian de 23,8 mois dans le bras ensartinib et de 20,2 mois sous crizotinib. 

Ce tableau montre une importante et significative  augmentation de la survie sans progression aussi bien en analyse en intention de traiter que pour les seuls patients dont le statut ALK a été confirmé de façon centralisée.

Les fréquences des évènements secondaires sévères rapportés au traitement 7,7% vs 6,1%), et les réductions ou arrêts de traitement étaient similaires mais il y avait davantage de rash de tous grades sous ensartinib. 

Ces résultats comportent encore des données immatures sur la survie dont les chiffres peuvent encore évoluer et il faudra les interpréter en fonction des lignes ultérieures de traitement reçues. Il faudra aussi avoir des informations sur les mécanismes de résistance pour savoir comment ce traitement peut se placer dans la séquence thérapeutique optimale pour ces malades.