Expression de PD-L1 et résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR

Plusieurs études ont démontré que les patients qui ont une mutation activatrice de l'EGFR sont peu sensibles aux anti PD-1 et PD-L1 et que les patients EGFR mutés avaient une plus faible expression de l’EGFR que les autres. 

L’étude dont les résultats sont rapportés ici pose la question de la valeur prédictive de l’expression de PD-L1  sur la réponse aux inhibiteurs de la tyrosine kinase  de l’EGFR chez les pts présentant une mutation de l'EGFR. 

C’est une étude rétrospective monocentrique qui a été menée à Taiwan. Elle concerne les patients qui, dans ce centre, ont présenté entre 2012 et 2017 un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB ou IV avec mutation activatrice de l'EGFR et non encore traités par inhibiteur de la tyrosine kinase. 

L’objectif de cette étude était de comparer l’expression de PD-L1 avant tout traitement  chez les patients qui avaient une résistance primaire aux inhibiteurs de la tyrosine kinase à celle de patients répondeurs ou stabilisés. 

Au total, 123 patients ont été inclus, dont 66 présentaient une résistance primaire. Parmi les 57 autres, 9 étaient stables et 48 étaient en réponse partielle. Les caractéristiques cliniques des patients des deux groupes étaient bien réparties. 

Parmi les patients qui exprimaient PD-L1  et parmi ceux qui l’exprimaient fortement il y avait un nombre de patients présentant une résistance primaire  aux inhibiteur de la tyrosine kinase  significativement plus élevé comme le montre le tableau ci-dessous :

On voit sur ce tableau que plus l’expression de PD-L1  est élevée, plus la probabilité de résistance primaire aux inhibiteurs de la tyrosine kinase est forte. Ces résultats ont été confirmés en analyse multivariée avec, pour des niveaux de PD-L1 ≥ 1%, ≥ 25 % et ≥ 50 %,  des OR de résistance primaire respectivement à 7,48, 16,29 et 20,67.  

De façon attendue, on voit aussi que la survie sans progression et la survie globale sont beaucoup plus élevée chez les patients dont la maladie est contrôlée. Une corrélation entre l’expression de PD-L1  et la survie sans progression et la survie globale  est également démontrée : par exemple, la survie sans progression médiane des patients dont la tumeur n’exprime pas PD-L1  est de 7,3 mois et de 2,1 mois chez ceux dont la tumeur a une expression ≥ 1%. De même la survie médiane est, chez les malades dont la tumeur n’exprime pas PD-L1,  de 38 mois et seulement de 11,2 mois chez ceux qui ont une expression ≥ 1%. Ces différences se retrouvent pour tout niveau d’expression de PD-L1  et sont toutes significatives. 

Ces conclusions sont intéressantes. Toutefois elles nous semblent très insuffisantes pour en tirer des conséquences sur nos pratiques du fait d’un certain nombre de biais que mentionnent d’ailleurs les auteurs. Ces biais sont liés au caractère rétrospectif et monocentrique de cette étude qui de plus a été conduite dans une population de Taiwan qui n’a probablement pas les mêmes caractéristiques que celles de l’ensemble des patients qui présentent une mutation activatrice de l'EGFR. La réserve la plus importante est que, si tous les patients résistant au traitement ont semble-t-il été inclus pendant cette période de 5 ans, seule une très petite fraction des patients répondeurs ou stabilisés ont été inclus. En effet, si on admet qu’au maximum 10%  de nos patients ont une résistance primaire, le nombre de patients non-résistant aurait du être voisin  de 600 …  Or il n’est que de 57 … Et il n’est pas certain du tout que ces 57 malades soient représentatifs de l’ensemble des malades dont la maladie est contrôlée.