Immunothérapie des patients qui présentent une mutation EGFR.

Le rôle de l’immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle chez les patients EGFR mutés reste à ce jour décevant. Pourtant, sur lignées cellulaires et modèles murins, EGFR est associé à une hyper expression de PDL1 à la surface des cellules tumorales, et l’inhibition d’EGFR par un TKI fait diminuer cette expression. Pour autant, dans les essais rapportés avec les antiPD1 ou les antiPDL1, les réponses dans ce sous groupe de patients, semblent très nettement inferieure à ce que l’on peut observer chez les patients EGFR sauvages. Des études sont actuellement en cours associant un EGFR TKI et un inhibiteur de point de contrôle.

L’étude rapportée ici a porté sur 90 patients EGFR mutés récemment diagnostiqués et traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR en première ligne au cours des 3 mois suivant le diagnostic. Un marquage de PDL1 (avec score IC/TC utilisant l’anticorps SP142 avec lecture automatisée et manuelle), de CTLA4, TIM3, PD1 et CD3 était effectué en immunohistochimie. L’article détaille alors les différents pourcentages de fixations (intra-cytoplasmiques, intra-membranaires et extra-membranaires) des différents Ac, impossibles à retranscrire ici bien entendu. Une corrélation a été tentée entre les caractéristiques cliniques (âge, sexe, stade, tabagisme…etc…ainsi que la réponse au traitement) et les niveaux de fixation en immunohistochimie.

Il n’est pas rapporté de lien significatif entre le niveau de PDL1 sur les cellules tumorales ou les cellules infiltratives et la réponse aux TKI de l’EGFR (respectivement p=0,529 et p=0,993).

On retrouve en revanche une PFS significativement plus courte pour les patients ayant des métastases cérébrales, (hazard ratio (HR) de 1,854, 95% CI = 0,999–3,438, p = 0,050), chez ceux ayant un haut niveau de CD3 (HR 1,004, [1,002–1,007], p = 0,002) et chez ceux ayant un haut score de PDL1 (HR 1,008 [1,001–1,015], p = 0,017). On observe une moins bonne survie globale pour les patients plus âgés (HR 1,089 [1,038–1,141], p < 0,001), ceux ayant des métastases cérébrales (HR 4,242 [1,400–12,859], p = 0,011), un mauvais taux de contrôle de la maladie (HR 0,093 [0,033–0,263], p < 0,001), et enfin un haut niveau de  CTLA-4 (HR 1,054 [0,998–1,113], avec p=0,061 à la limite de la significativité).

Pour les auteurs, ces liens entre PFS/PDL1 et Survie/CTLA4 justifient la poursuite des études d’associations entre EGFR-TKI et antiCTLA4 ou anti PD1(ou PDL1) et anti CTLA4. Néanmoins, ces analyses ont été faites exclusivement sur les prélèvements effectués avant tout traitement et l’on ne sait pas ce que l’exposition aux TKI de l’EGFR entraine comme modification de l’expression de ces différents paramètres à la fois au niveau de la cellule tumorale elle même mais également au niveau de l’environnement tumoral.