Ipilimumab et chimiothérapie dans les cancers épidermoïdes : une étude de phase III.

L’utilisation des inhibiteurs de checkpoint immunitaires se fait de plus en plus précocement dans l’histoire thérapeutique des patients avec un CBNPC, soit en monothérapie chez les patients sélectionnés sur leur statut PDL1 (cliquer ici) soit en association, d’immunothérapies entre elles, ou avec des chimiothérapies, chez les patients tout venant.

L’étude rapportée ici concerne l’association d’ipilimumab (anti CTLA4) à une chimiothérapie par carboplatine-paclitaxel chez des patients ayant un cancer épidermoïde.  Il s’agit d’une étude de phase III randomisée (1:1) multicentrique (233 sites dans 34 pays) concernant les patients en première ligne de traitement, traités

• soit par chimiotherapie+ipilimumab (10 mg/kg toutes les 3 semaines pour 4 cycles débutant au 3eme cycles de la chimiothérapie),  
• soit par chimiothérapie+placebo.

Les patients qui ne progressaient pas à la fin du traitement d’induction étaient éligibles à une maintenance.

L’objectif principal était la survie globale, ce qui semble être le paramètre le mieux adapté dans les essais qui visent à évaluer l’intérêt de molécules d’immunothérapie.  Au total 956 patients ont été randomisés (479 dans le bras ipilimumab, et 477 dans le bras placebo).

Il n’y a pas de différence en terme de médiane de survie (13.4 mois versus 12.4 mois pour le bras ipilimumab et placebo respectivement). On note sur les courbes de survies que la courbe des patients du bras ipilimumab est située en dessous de la courbe des patients du bras placebo et que les courbes se croisent aux environs du 10eme mois.

Il n’est pas noté de différence en ce qui concerne les taux de réponse ou les médianes de survie sans progression.

Le profil de toxicité était clairement en défaveur du bras ipilimumab (toxicités de tout grade 33% vs 10%; toxicité de grade 3 à 5, 28% vs 9%). On retrouve 7 décès toxiques dans le bras ipilimumab contre un seul dans le bras placebo. L’excès de toxicité dans le bras ipilimumab a été à l’origine d’une moindre exposition à la chimiothérapie par de plus fréquents arrêts de traitement. Ceci pourrait expliquer l’excès de mortalité initiale et la négativité de l’étude sur son critère principal.

Ces résultats négatifs rappellent l’échec constaté dans le cancer bronchique à petites cellules avec le même design. Il est probable que ces deux types histologiques, riches en charge mutationnelle, soient plutôt de bons candidats pour les antiPD1 ou antiPDL1, et pas pour des anti CTLA4.  De nombreuses études sont d’ailleurs en cours avec différentes associations.