Le Brigatinib a-t-il une activité chez les patients réfractaires à l’alectinib ?

Récemment des essais cliniques ont démontré la supériorité de l’alectinib sur le crizotinib en première ligne ou en deuxième ligne après chimiothérapie dans l’essai  J-ALEX (cliquer ici) et dans l’essai ALEX (cliquer ici). De très longues survies sont obtenues sous cet anti-ALK de deuxième génération mais malheureusement des résistances finissent par apparaitre. 

Des études pré-cliniques suggèrent que le brigatinib,  un autre anti-ALK de deuxième génération dont la supériorité sur le crizotinib en première ligne est également démontrée par l’étude ALTA 1L  (cliquer ici), aurait une activité chez les patients devenus réfractaires à l’alectinib. 

L’étude rétrospective multicentrique réalisée dans 3 centres américains a pour but d’étudier l’activité et la tolérance de l’administration de brigatinib après alectinib  par l’analyse des données de 22 patients ALK positifs traités par alectinib puis par brigatinib au moment de leur progression sous alectinib.  

Vingt-deux patients ont été identifiés. Leur âge médian était de 55 ans, 59% étaient des femmes, plus des ¾ étaient non-fumeurs et avaient un adénocarcinome. Au moment où le brigatinib était débuté, 5 patients n’avaient reçu que de l’alectinib, 13 avaient reçu du crizotinib et de l’alectinib et 4 avaient reçu du crizotinib, du céritinib et de l’alectinib. Huit patients avaient des métastases cérébrales au moment du diagnostic. Chez tous les patients l’alectinib était interrompu pour progression, cérébrale (n=7), extra-cérébrale (n=9) ou les deux (n=6). La survie sans progression médiane sous alectinib était de 10,4 mois. 

Sur 18 patients dont les lésions étaient mesurables, une réponse partielle confirmée a  été observée chez 3 patients et une stabilité chez 9. La survie sans progression médiane était de 4,4 mois. Sous ce traitement, les événements secondaires de grade 1 et 2 les plus fréquents étaient l’augmentation des CPK et des transaminases, la diarrhée et la fatigue. Quatre événements de grade 3 sont survenus dans un seul cas chacun (augmentation des CPK et des transaminases, pneumopathie et mucite).  

Neuf patients ont eu des biopsies après l’alectinib et avant le brigatinib :

-      5 avaient une mutation de résistance I1171X ou V1180L : 1 a eu sous brigatinib une réponse partielle confirmée et 3 une stabilité. 

-      1 avait une mutation  ALK G1202R et a progressé sous brigatinib. 

Cette étude démontre que le brigatinib peut avoir une activité après l’alectinib mais que cette activité est limitée puisque seulement 3 réponses ont été observées, c'est à dire avec un taux de réponse de 13,6% si on rapporte ces 3 réponses aux 22 patients éligibles comme on doit le faire (et non aux 18 présentant des lésions mesurables). 

Si ces données plaident pour l’utilisation de brigatinib après progression sous alectinib, elles doivent être confirmées de façon prospective sur un plus grand nombre de malades. Une étude clinique de phase III va être conduite chez des patients ALK positifs et ayant progressé sous crizotinib. Cette étude répondra en partie à ces questions puisqu’elle compare le brigatinib à l’alectinib avec comme objectif principal la survie sans progression chez 246 patients. Elle doit débuter en décembre prochain mais il nous faudra attendre 2023 pour connaitre  ses résultats (cliquer ici)  …