Les données de survie de l’étude KEYNOTE 024 sont-elles moins bonnes qu’on le pensait ?

Il y a à peu près un an, le dimanche 9 octobre 2016, nous avons signalé la communication et la publication simultanée de l’étude KEYNOTE-024 qui montraient que chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules sans mutation activatrice de l’EGFR ni translocation ALK-EML4, ayant un PS à 0 ou 1 et un score PDL1 d’au moins 50% (lecture centralisée) et sans métastase cérébrale non pré-traitée, un traitement par pembrolizumab en première ligne prolongeait très significativement la survie sans progression avec un HR à O,50 (0,37-0,68). Cette dernière étant l’objectif principal, cette étude était donc positive. A ce moment, la médiane de survie n’était pas atteinte mais la durée médiane de suivi n’était que de 11,2 mois (cliquer ici).

Parce que ces résultats provenaient d’une analyse  intermédiaire (réalisée dans les conditions qui étaient prévues), et parce que 190 des 305 patients étaient censurés pour la survie à ce moment, les auteurs de cet article, publié récemment dans Cancer, se demandent si les résultats de survie ne peuvent pas être différents de ceux qui ont été publiés il y a un an.

Ils ont, de ce fait, imaginé 3 scénarios différents concernant la survie des malades censurés et considèrent, qu’il est tout à fait possible que les données de survie ne soient pas confirmées du fait notamment que le cross-over est autorisé.

Cet article peut, nous semble-t-il susciter deux commentaires :

1. Cet essai est positif sur son objectif principal avec un HR à 0,50. Même si la survie n’était au final pas différente du fait d’un cross-over massif, cet essai resterait positif, comme le sont la plupart des essais avec les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR ou les anti-ALK qui n’ont pour la plupart démontré qu’un bénéfice de survie sans progression mais pas de survie globale du fait d’un crossover. Certains auteurs regrettent que le crossover soit autorisé. Mais comment une telle attitude pourrait-elle être éthique, si on constate que, dans le bras standard,  l’administration ultérieure du traitement expérimental est tellement efficace que la survie du bras standard se rapproche de celle du bras expérimental ?
2. Quoiqu’il en soit, l’hypothèse d’une absence de différence de survie significative nous apparait hautement improbable car les chiffres de survie observés dans les 3 scénarios décrits par les auteurssont extrêmement éloignés des réalités. Par exemple, on ne peut imaginer que, comme dans le premier scenario la survie réelle à 18 mois du bras expérimental ne soit que de 5% et la médiane de 10 mois !  On dispose des résultats actualisés (suivi médian de 19,1 mois) de cette étude qui ont été présentés en juin au dernier congrès de l’ASCO  après cette fois 147 événements, 84 dans le bras chimiothérapie et 63 dans le bras pembrolizumab : le HR reste très à la faveur de l’immunothérapie à 0,63 (0,46-0,88) avec un p à 0,003 et la médiane de survie, qui  est atteinte à 14,5 mois dans le bras chimiothérapie, n’est toujours pas atteinte dans le bras pembrolizumab à plus de 19 mois. Enfin, dans le meilleur scenario qu’ont imaginé les auteurs, à 18 mois le taux de survie est supérieur à 50% dans le bras standard alors que dès à présent, il n’est que de 43%.

Il semble donc bien qu’on puisse affirmer dès à présent avec  certitude que, non seulement la survie sans progression qui était l’objectif principal  de l’étude est significativement, prolongée mais que la survie globale l’est également.