Les événements secondaires immunologiques sont-ils prédictifs d’une meilleure efficacité ?

Le lien entre la survenue d’un effet indésirable lié à l’immunité et le devenir des patients sous inhibiteurs de checkpoint immunitaire fait l’objet de nombreuses spéculations. Il semble exister un lien favorable entre la survenue de ces effets adverses et un meilleur pronostic, comme s’ils témoignaient d’une efficacité particulière du système immunitaires chez le patient. 

Pour autant, ces considérations (hypothèses ?) sont essentiellement liées à des petites séries rapportées ou des expériences individuelles de patients ne rechutant pas après l’arrêt de l’IO pour toxicité. D’autres données publiées laissaient même penser que les pneumopathies pourraient au contraire être liées à un moins bon devenir, et les diarrhées et hépatites biologiques pourraient ne pas avoir d’impact.  Par ailleurs, il est difficile de conclure entre le véritable lien pronostique et le fait d’avoir le temps de développer des effets secondaires parce que le patient est répondeur et qu’il est traité plus longtemps par IO. Il est donc très difficile de tirer des conclusions solides sur le sujet.

Dans cette publication,  Remon et al ont repris les données de la littérature s’étant intéressée à cette problématique, pour les discuter.  La plupart des séries ont  ainsi évalué les patients entre la 6eme et la 8eme semaine de traitement, afin d’éliminer les biais préalablement abordés, et capturer tous les patients autres que les hyper-progresseurs. Une série avait même évalué le devenir des patients ayant des symptômes très précoces (2eme semaine) afin d’éliminer le biais lié à la durée de traitement, mais de fait seuls 7 patients étaient concernés, donc là encore, peu de conclusions solides.

Il ressort globalement que la survenue d’effets secondaires est globalement liée à de meilleurs taux de réponses, mais le lien entre la réponse et la survie avec les IO n’est pas clair. Il semble qu’une réponse précoce et majeure soit corrélée à une meilleure survie, mais dans quelle mesure cette réponse est liée aux effets indésirable, cela n’est pas connu. Il serait intéressant d’évaluer les patients ayant des effets secondaires immuns, avec le score du Lung Immune Prognostic Index, afin de voir s’il n’existe pas chez ces patients, d’autres facteurs pronostiques confondants (ration neutrophiles/lymphocytes, taux de LDH…).

Le rôle de l’utilisation des stéroïdes chez ces patients reste lui aussi peu clair. Il semble néanmoins que leur utilisation en cas de toxicité ne soit pas liée à une moins bonne survie. 

Enfin, le rôle de PDL1 ou de la charge mutationnelle dans la survenue des effets secondaires n’est pas clairement identifié, et pourrait donc constituer un biais pour la survie.

Au total, il semble que la survenue d’effets secondaires immuns soit plutôt un facteur de meilleur pronostic, avec toutes les réserves citées. Néanmoins, il serait plus intéressant avant de valider cela comme définitivement pronostique, de tenter de mieux identifier préalablement chez qui ils vont survenir afin de rendre la balance bénéfice/risque plus favorable encore (recherche de marqueurs d’auto-immunité au début du traitement ? Développement d’auto-anticorps antidrogue ?).