Mésothéliome : une nouvelle étude de phase III positive.

Il y a maintenant 12 ans qu’a été publiée la première étude de phase III  positive dans le mésothéliome (cliquer ici). Cette étude comparait, chez 456 patients atteints d’un mésothéliome non accessible à un traitement chirurgical, deux traitements de première ligne : soit du cisplatine seul comme traitement de référence, soit l’association cisplatine et pemetrexed. La médiane de survie était de 9,3 mois dans le bras contrôle et de 12,1 mois dans le bras expérimental.

Depuis cette période, aucun nouveau traitement n’a pu être  démontré comme plus actif que cette bithérapie par cisplatine et pemetrexed qui est restée le traitement standard du mésothéliome.

Parce que le VEGF joue un rôle essentiel dans le mésothéliome, il était  logique de s’intéresser au bévacizumab et une étude de phase II multicentrique mené aux USA et sponsorisée par le NCI évaluait dans les mésothéliomes l’addition du bevacizumab (15 mg/kg) comparé à un placebo à une chimiothérapie par gemcitabine (1250 mg/m2J1-J8) et cisplatine (75 mg/m2 J1) a été publiée il y a 3 ans (cliquer ici). L’objectif principal était la survie sans progression . La survie sans progression médiane ne différait pas significativement : elle était à 6.9 mois dans le bras bevacizumab versus 6.0 mois dans  le bras placebo. Les taux de réponse partielle et la survie globale ne différaient pas non plus significativement

L’IFCT a choisi pour sa part d’assurer la promotion et de conduire une grande étude de phase II-III, l'étude IFCT-GFPC-0701, dont Gérard Zalcman a été un investigateur principal particulièrement actif.

Cet essai comparait en première ligne chez des patients de 18 à 75 ans dont le PS allait de 0 à 2 :

• un bras standard avec 500 mg/m2 de pemetrexed et 75 mg/m2 de cisplatine à J1 (J1=J22). Les patients recevaient également de la vitamine B12 à 1000 μg/IM tous les 3 cycles et de la vitamine B9 par voie orale à 400 μg/jour, 
• à un bras expérimental  avec le même traitement associé à 15 mg/kg bevacizumab tous les 21 jours poursuivi après 6 cycles en maintenance.

Les patients devaient avoir une lésion mesurable ou évaluable. Ils ne devaient pas avoir de métastases cérébrales ni recevoir de traitement antiagrégant  plaquettaire , d’anti-vitamine K à doses curatives, d’héparine à dose curative, ou d’AINS.

L’objectif principal était la survie globale.

A cette étude nationale, ont collaboré 73 centres représentatifs de toutes les composantes de notre intergroupe. Ainsi  448 patients ont pu être inclus.

Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient réparties de façon identique.

La survie globale était significativement augmentée dans le bras expérimental. Elle était à 18,8 mois vs 16,1 mois dans le bras standard (HR 0,77 [0,62–095]; p=0,0167).

La survie sans progression  était aussi significativement améliorée à 9,2 mois vs 7,3 mois (HR 0,61 [0,50–0,75]; p<0,0001).

Les scores de qualité de vie ne différaient pas initialement dans les deux groupes. Entre la première et la deuxième évaluation il n’y a pas eu de différence de variations des scores à l’exception de la fatigue qui était significativement plus améliorée dans le bras expérimental. 

Des toxicités de grade 3-4 ont été notées chez 71% des patients du bras expérimental et 62% de ceux du bras standard. De façon attendue, il y avait davantage d’HTA, de thromboses et de protéinuries dans le bras expérimental. Un cas d’hémorragie cérébrale et deux décès par sepsis ont été constatés dans le bras expérimental. Un décès par neutropénie fébrile et un décès par maladie intercurrente ont été constatés dans le groupe contrôle.

Après sa communication au dernier congrès de l’ASCO, cette étude a été considérée par tous ceux qui en ont commenté les résultats, comme apportant la preuve d’un nouveau standard de traitement dans les mésothéliomes. L’association cisplatine, pemetrexed et bévacizumab deviendra donc, dès que les conditions réglementaires seront remplies, le nouveau traitement des mésothéliomes pleuraux pour tous les malades qui n’ont pas de contre indications au bévacizumab. Cette étude apporte aussi la démonstration que quand tous les investigateurs d’un pays s’unissent dans un effort commun et acceptent de travailler ensemble, il est possible de mener à son terme une grande étude de phase III dans une tumeur pourtant relativement rare.