Nivolumab en deuxième ligne et plus : quelle survie en dehors des essais cliniques ?

L’arrivée des inhibiteurs de point de contrôles immunitaires dans l’arsenal thérapeutique du CBNPC a été à l’origine d’une amélioration de la survie, notamment chez certains patients longs répondeurs, difficiles à identifier prospectivement. La commercialisation de ces molécules s’est faite sur la base d’essais d’enregistrement de phase III dont on sait qu’ils sélectionnent drastiquement les patients. Le bénéfice réel en « vrai vie » est souvent espéré mais rarement évalué. C’est l’objet de cette étude poolée Française, Allemande et Canadienne rapportée par Didier Debieuvre et al. qui reprend les données de deux études prospectives (EVIDENS qui a inclus 1452 patients dans 146 centres Français entre Octobre 2016 et Novembre 2017, et l’essai ENLARGE qui a inclus 907 patients dans 79 centres Allemands entre Aout 2016 et Février 2019) associées aux données rétrospectives Canadiennes sur 472 patients entre Mai 2015 et Février 2016 au sein d’un programme d’accès anticipé. 

Ce sont donc au total 2585 patients inclus dans l’analyse, 1235 (47.8 %) traités en France, 881 (34.1 %) en Allemagne, et 469 (18.1 %) au Canada. L’âge médian était de 66 ans au moment de l’initiation du traitement, 18.4 % étaient âgés de ≥75 ans, 62.5 % étaient des hommes, 11.5 % étaient d’ECOG PS ≥2 et 67.7 % étaient de type non épidermoïde. On notera que 18.5% avaient des métastases cérébrales au moment de l’inclusion. 

En termes de survie globale, la médiane était de 11.3 mois (95 % CI: 10.5–12.2) pour l’ensemble des patients et était similaire en France (11.3 mois [95 % CI: 10.0–12.5]), Allemagne (11.1 mois [95 % CI: 9.3–12.7]), et au Canada (11.9 mois [95 % CI: 10.7–13.5]). La survie à un an était de 49 % et à 2 ans de 28 % à partir de l’instauration du Nivolumab. En fonction de l’histologie, la médiane était de 12.0 mois (95 % CI: 11.1–13.1) pour les non épidermoïdes et  10.0 mois (95 % CI: 8.9–11.4) pour les épidermoïdes.  Les patients d’ ECOG PS 0–1 à l’initiation du traitement ont eu une médiane de survie de 12.2 mois (95 % CI: 11.3–13.0) et une survie à 1 et 2 ans de respectivement  51 % et 30 %, alors que les patients en ECOG PS ≥ 2 avaient une médiane d’OS de 5.8 mois (95 % CI: 5.0–6.9) et des survies à 1 et 2 ans de 32 % et 18 %, respectivement.

En analyse univariée, la présence (vs l’absence) de métastases hépatiques était associée à une OS significativement moins bonne (P < 0.0001), tout comme la présence d’une mutation EGFR chez les patients non épidermoïdes (P = 0.0199). On retrouve au contraire une meilleure OS en cas d’expression de PDL1 (P=0.019) et d’ECOG PS 0–1 (vs ≥2; P < 0.0001). On notera que la présence de métastases cérébrales, l’âge et le nombre de lignes thérapeutiques antérieures, n’ont pas d’impact sur la survie (P > 0.05). 

Les données de tolérances n’étaient rapportées que dans les essais prospectifs Français et Allemand. On note environ 1 patient sur 3 qui a présenté des effets secondaires, dont 7.5% de grades 3-4 (et 8 décès toxiques). La médiane d’apparition était de 29 jours (15-85). Il ne semble pas y avoir de différence majeure de toxicité chez les patients sous corticoïdes à l’inclusion (vs sans corticoïdes) et chez les patients présentant des antécédents de maladie auto immunes (vs les autres). 

Cette étude a bien entendu des limites, il s’agit d’un mélange hétérogène de données prospectives et rétrospectives, de patients très variés, avec assez peu de statut PDL1 connus. Néanmoins, les données sont intéressantes dans la mesure où elles apportent des informations chez les patients de mauvais pronostic (PS2, métastases hépatiques, PDL1 neg….) chez lesquels on retrouve environ 20% de survie à 2 ans, faisant penser qu’il existe tout de même un sous groupe de patients qui tirent un bénéfice majeur de cette thérapeutique. Dans cette étude, la présence de corticoïdes à l’instauration du traitement ne semble pas avoir d’impact négatif sur la survie mais les données concernant l’indication de la corticothérapie n’étaient pas renseignées. Le Nivolumab confirme donc en données de vraie vie, même avec des patients de mauvais pronostic, les chiffres rapportés dans les études de phase III.