ORIENT 11 : une étude de phase III d'immunochimiothérapie avec un nouvel anti PD-1, le Sintilimab

Le sintilimab est un nouvel anticorps monoclonal anti PD1 qui inhibe, in vitro, de façon très sélective le récepteur PD-1 avec une affinité supposée supérieure à celles du Nivolumab ou du pembrolizumab. 

L’étude de phase 3 (ORIENT 11) qui est rapportée ici, évalue cet inhibiteur de point de contrôle associé à une chimiothérapie par platine et pemetrexed, sur une population Chinoise exclusivement, porteuse de CBNPC non épidermoïdes localement avancés ou métastatiques.

L’étude a été conduite dans 47 hôpitaux Chinois avec une randomisation 2 :1 pour recevoir le sintilimab (200 mg IV) ou le placebo, associé à un sel de platine et du pemetrexed toutes les 3 semaines. La chimiothérapie était administrée pour un total de 4 cycles puis seul le sintilimab (ou le placebo) était poursuivi en maintenance jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.

Entre août 2018 et juillet 2019, 862 patients ont été screenés et 397 inclus et randomisés pour recevoir le sintilimab (n = 266) ou le placebo (n = 131). A la date de point (15 novembre 2019), la médiane de follow up était de 8.9 mois (0.6–14.8). Le nombre médian de cycles de maintenance était de 7 dans le bras sintilimab et 4 dans le bras placebo. Un cross over était autorisé et 26.7% des patients du bras placebo ont pu recevoir le sintilimab (et 4.6% supplémentaires ont reçu une autre immunothérapie). Le traitement était autorisé au-delà de la progression (129 patients (32.5%) ont été concernés, 83 patients (31.2%) du bras sintilimab et 46 patients (35.1%) du bras placebo ont été traités au-delà de la première progression radiologique). 

En termes d’efficacité, on note une médiane de PFS de 8.9 (95% CI : 7.1–11.3) mois dans le bras sintilimab contre 5.0 (95% CI : 4.8–6.2) mois dans le bras placebo (HR, 0.482; 95% CI : 0.362–0.643 ; p < 0.00001). Le taux de PFS à 6 mois était respectivement de 68.3% (95% CI : 62.0–73.8) contre 42.0% (95% CI : 32.8–50.9). Le bénéfice était retrouvé chez les non-fumeurs également avec un HR of 0.558 (95% CI : 0.337–0.924). 

Concernant le statut PDL1, c’est chez les patients forts expresseurs (>50%) que le bénéfice semble le plus important avec une médiane de PFS non encore atteinte dans le bras sintilimab (95% CI : 9.2–NR) versus 5.0 mois (95% CI : 4.3–6.8) dans le bras placebo (HR, 0.310; 95% CI : 0.197–0.489, p < 0.00001). Le bénéfice existe également chez les patients ayant un marquage PDL1 compris entre 1 et 49% mais n’est en revanche plus significatif dans le groupe des patients PDL1 négatifs (médiane de PFS à 7.3 mois (95% CI : 6.2–NR) contre 5.1 mois (95% CI : 4.6–7.8) réalisant un HR de 0.664; 95% CI : 0.406–1.086, p=0.10295).

En termes de taux de réponses, on note là aussi un bénéfice en faveur du sintilimab avec 51.9% (95% CI : 45.7–58.0) versus 29.8% (95% CI : 22.1–38.4) (p = 0.00003). 

Les profils de toxicités étaient identiques dans les deux groupes avec majoritairement des toxicités hématologiques imputables à la chimiothérapie.  

Il s’agit donc d’un nouvel anti PD1 qui semble reproduire les résultats du pembrolizumab publiés au travers de l’étude KN189. Le suivi est peut-être un peu court, notamment dû au fait que l’analyse avait été planifiée sur un nombre d’évènements et non sur une durée. Ceci explique que les auteurs ne puissent à ce jour communiquer le taux de PFS à un ou deux ans. 

Les auteurs soulignent que l’ampleur de bénéfice en PFS est identique quel que soit le niveau d’expression de PDL1 mais que l’étude n’était pas designée pour détecter un bénéfice significatif chez les patients PDL1 négatifs. Le sous-groupe des patients ayant des métastases cérébrales nécessitera également d’être regardé car dans cette étude, l’ajout de sintilimab ne semble pas apporter de bénéfice (les auteurs évoquent cette fois encore la petite taille de l’échantillon). La survie globale n’était pas définie comme un objectif principal.  A la date de point les médianes n’étaient pas atteintes. La tolérance semble satisfaisante mais plusieurs publications ont évoqué une différence d’effets secondaires observés chez les patients asiatiques versus non asiatiques (moins de toxicités gastro intestinales par exemple chez les sujets asiatiques). A noter que des données concernant d’éventuels biomarqueurs, notamment STK11, devraient pouvoir être analysées et rapportées prochainement dans cette étude.