Pembrolizumab associé au CC-486 pour le traitement de deuxième ligne des cancers bronchiques non à petites cellules : une étude de phase II randomisée

Cette étude de phase II internationale randomisée compare en deuxième ligne, chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules étendus, l ‘association de pembrolizumab et de CC-486 à une association de pembrolizumab et de placebo. Le CC-486 est un dérivé oral de l’azacitidine.  L’azacitidine, un agent épigénétique,  est un inhibiteur de l’ADN méthyltransférase  qui est utilisé dans le traitement du syndrome myélodysplasique et de certaines leucémies.

Pour être inclus, les patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique et au moins une lésion mesurable. Ils doivent avoir reçu une seule ligne de chimiothérapie comportant du platine et avoir un PS ≤1. Ils étaient randomisés pour recevoir : 

• Soit 300 mg de CC-486 per os de J1 à J14 et du pembrolizumab 200 mg à J1 de cycles de 21 jours,
• Soit du pembrolizumab aux même doses associé à un placebo. 

L'objectif principal était la survie sans progression. Les objectifs secondaires étaient la survie globale, le taux de réponse et la tolérance. Il fallait 90 patients pour détecter une augmentation de 2,5 mois de la survie sans progression médiane. 

C’est finalement 100 patients qui ont été inclus et randomisés. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. 

Les patients inclus dans le bras expérimental ont eu un traitement plus court (15 vs 4,1 semaines). 

La survie sans progression médiane des patients du bras expérimental était de 2,9 mois et celle des patients du bras contrôle était de 4 mois (HR = 1,37 (90% CI, 0,92-2,03)). Cette différence n’était pas significative (p=0,17). Le taux de survie sans progression à 12 mois était de 8% dans le bras expérimental et de 29% dans le bras placebo. Ces résultats ont conduit le comité indépendant à lever l’anonymat et cesser l’administration de CC-486. 

La survie des patients du bras expérimental était également inférieure sans que cette différence n’atteigne la significativité. Le taux de réponses était de 19 % dans le bras expérimental versus 14 % dans le bras placebo et le taux de contrôle de la maladie était de 25 % dans le bras CC-486 versus 38 % dans le bras placebo. Dans chaque bras, les patients qui avait un statut PD-L1 élevé avaient en général une plus longue survie que les autres. 

La plupart des toxicités étaient plus fréquentes dans le bras expérimental avec surtout un excès de toxicités digestivescomme le montre le tableau ci-dessous :

La démonstration de la supériorité d’activité de cette association par ailleurs plus toxique n’a donc pas pu être apportée par cette étude totalement négative.