Pembrolizumab et chimiothérapie à long terme : résultats actualisés de l’étude KEYNOTE 021

Les données actualisées après deux ans, de la cohorte G de l’étude Keynote 021 viennent d’être publiées. La première publication avait fait l’objet il y a un peu plus de deux ans d’une analyse sur notre site (cliquer ici).  Pour mémoire, il s’agit d’un essai qui évalue l’ajout d’un inhibiteur de checkpoint anti PD1 (le pembrolizumab donné en dose plateau à 200 mg IV toutes les 3 semaines) à une chimiothérapie par carboplatine-pemetrexed pour des cancers non épidermoïdes en première ligne. L’étude est une étude de phase 2 en ouvert ayant été conduite dans 26 centres aux USA et à Taïwan, et qui comportait plusieurs cohortes. Ce sont les données de la cohorte G qui avaient été rapportées après avoir été communiquées en session présidentielle au congrès de l‘ESMO 2016. 

Au total, 123 patients ont été inclus dans cette cohorte, pour être randomisés soit dans le bras carboplatine-pemetrexed (n=63 dont 62 réellement traités) soit dans le bras carboplatine-pemetrexed-pembrolizumab (n=60 dont 59 réellement traités).  Les patients pouvaient être inclus quel qu’était leur statut PDL1. Les résultats en terme d’efficacité semblaient dès la première publication, très en faveur de l’ajout du pembrolizumab à la chimiothérapie, avec une PFS de 13 mois dans ce groupe de patients contre 8.9 mois dans le bras chimiothérapie seule, correspondant à une réduction de presque la moitié du risque de progression  (HR 0,53, CI95% 0,31-0,91 : p=0,01). Les taux de réponse étaient de 55% sous pembrolizumab (actualisé à 56,7) contre 29% (actualisé à 30,2%) sous chimiothérapie seule (différence de 26,4%, 95%CI 8,9%-42,4% : p=0,0016). Seuls 3% des patients ont progressé sous pembrolizumab+chimiothérapie contre 17% sous chimiothérapie seule. Les données de survie globale n’étaient toutefois pas matures. 

Les données rapportées cette fois, le sont après un suivi médian pour les deux groupes de 23,9 mois (80,8-35,1 mois). La durée médiane de traitement était de 10,1 mois pour le pembrolizumab versus 4,9 mois pour le bras chimiothérapie seule. Dans le bras pembrolizumab 72,9% des patients (n=43) ont arrêté le traitement, dont 26 pour progression. Dans le bras chimiothérapie seule 87,1% des patients (n=54) ont arrêté le traitement, dont 38 pour progression. On note dans ce bras, un taux de cross over de 46,4% pour du pembrolizumab, et 15 patients supplémentaires ont été traités par antiPD1 ou antiPDL1 en dehors du cross over.

Les données de PFS n‘ont quasiment pas changé en terme de HR, avec une réduction du risque de progression de près de la moitié (HR 0,53, CI95% 0,33-0,86 : p=0,0049) mais les médianes sont de 24,0 mois pour le bras contenant le pembrolizumab contre 9,3 mois pour le bras chimiothérapie seule.

Les données de survie sont maintenant suffisamment matures et confirment l’intérêt de l’association, avec une médiane d’e survie globale non atteinte dans le bras contenant le pembrolizumab et de 21,1 mois dans le bras chimiothérapie seule (HR 0,56, CI95% 0,32-0,95 : p=0,0151). L’ajout de l’immunothérapie ne semblait pas majorer les toxicités de façon rédhibitoire. L’actualisation ne retrouve pas de nouveau signal de toxicité mais des fréquences un peu plus importantes. On note respectivement 40,7%  et 16,9% d’effets secondaires de grade 3-5 et ayant conduit à l’arrêt du traitement dans le bras comprenant le pembrolizumab versus 27,4 % et 12,9% respectivement dans le bras chimiothérapie seule.

Ces résultats ont entretemps été confirmés par la vaste étude de phase III issue de cette cohorte, l’étude keynote 189, qui a retrouvé une réduction du risque de décès tout à fait comparable (HR 0,49 ; p<0,001). Lorsqu’on regarde les réponses en fonction du statut PDL1 dans la phase II, il ne semble pas y avoir de différence entre les patients négatifs et le reste de la population (OR de respectivement 57% versus54%). Ceci a également été confirmé en phase III. 

Il s’agit donc d’une confirmation avec un long recul, même après l’étude keynote 189, qui valide le pembrolizumab en association en première ligne avec un doublet de carboplatine/pemetred chez les patients indépendamment de leur statut PDL1.