Pembrolizumab et chimiothérapie. Un nouveau standard de traitement ?

Chez les patients qui expriment PD-L1 à plus de 50 %, l’immunothérapie  par pembrolizumab est devenue un standard pour la première ligne marquant un important tournant dans l’histoire de l’oncologie thoracique (cliquer ici). Néanmoins les patients qui ont un tel score de PD-L1 ne représentent qu’un quart des malades et un nouveau standard de traitement pour les autres est en train d’apparaitre. Le 16 avril 2018 va devenir une nouvelle date importante dans l’histoire de l’oncologie thoracique avec la communication hier à l’AACR et la publication le même jour  dans New England Journal of Medicine des résultats de l’étude de phase III KEYNOTE-189 qui compare pemetrexed et sels de platine associés à pembrolizumab à cette même chimiothérapie associée à un placebo. 

Pour être inclus, les patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde métastatique, non antérieurement traité et ne présentant pas de mutation activatrice de l'EGFR ou de translocation ALK-EML4. Ils devaient avoir un PS à 0 ou 1 et au moins une lésion mesurable. Ils ne devaient pas avoir de métastase cérébrale symptomatique, d’antécédents de pneumopathie non infectieuse ayant nécessité une corticothérapie,  de maladie auto-immune active ni recevoir un traitement immunosuppresseur. 

Ils étaient randomisés sur un mode 2/1 pour recevoir 4 cycles d’une chimiothérapie par cisplatine (75mg/m2) ou carboplatine (AUC5) et pemetrexed et 

-       soit pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (jusqu’à 35 cycles),

-       soit placebo. 

Les patients du bras placebo étaient éligibles pour un cross over. 

L’expression de PD-L1  était évaluée par un laboratoire centralisé .

Il y avait deux objectifs principaux  la survie globale et la survie sans progression. Les objectifs secondaires étaient le taux et la durée de réponse et la toxicité. Il était prévu d’inclure 570 patients.

Résultats

Sur 126 sites de 16 pays, 965 patients ont été screenés et 616 ont été randomisés, 410 dans le bras pembrolizumab er 206 dans le bras placebo. 

A l’exception de la répartition par sexe (il y avait plus d’hommes dans le groupe pembrolizumab),  les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. 

À la date de point, 137 patients du groupe comportant une immunothérapie et 36 du groupe placebo étaient toujours en train de recevoir le traitement.

Le taux de patients vivants à 12 mois était de 69,2% dans le bras pembrolizumab vs 49,4% dans le bras placebo et la durée médiane de survie n’était pas atteinte dans le bras pembrolizumab vs 11,3 mois dans le bras placebo. Cette différence était significative (HR = 0,49 ; 95% CI : 0,38-0,64), p<0,001. 

Le bénéfice était observé pour tous les modes d’expression de PD-L1  comme le montre le tableau ci-dessous (le taux de crooss over étant le même pour chaque groupe) :

La survie sans progression médiane déterminée par un comité indépendant  était de 8,8 mois dans le bras pembrolizumab vs 4,9 mois dans le bras placebo (HR = 0,52 ; 95% CI : 0,43-0,64), p<0,001. 

Le taux de réponse également déterminé par un comité indépendant était de 47,6% dans le groupe des patients qui recevaient du pembrolizumab vs 18,9% dans celui des patients qui recevaient un placebo. La durée médiane de réponse était également supérieure (11,2 vs 7,8 mois). 

Le taux d’effets adverses de grade ≥3 était de 67,2 % dans le bras expérimental est de 65,8 % dans les bras placebo. Les taux d’effets adverses conduisant au décès étaient de 6,7 % est de 5,9 % dans chacun des groupes et étaient représentés par les effets décrits avec l’immunothérapie et la chimiothérapie. Un effet inattendu de l’association était un taux élevé d’insuffisance rénale aigue (5,2% vs 0,5%) qui était au grade 3 chez 8 patients (2%) dans le bras expérimental. Ces insuffisances rénales aigues étaient résolutives chez 9/19 patients.

Il est probable que ces résultats vont contribuer à faire dans un avenir proche de l’association d’une chimiothérapie par platine et pemetrexed et d’une immunothérapie par pembrolizumab un nouveau standard de traitement. Ce standard va-t-il être celui de tous les cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes ou uniquement de ceux des patients qui ont une expression de PD-L1 <50%, les autres continuant à recevoir en première ligne exclusivement du pembrolizumab ?  Il est trop tôt pour le dire puisqu'on ne dispose pas de bras pembrolizumab seul dans cette étude.