Rôle des différents variants impliqués dans les mécanismes de résistance des patients présentant un réarrangement de ALK

Depuis la mise en évidence des réarrangements de ALK en tant que driver oncogénique, différents partenaires ont été identifiés (le plus classique restant EML4) et plusieurs variants se distinguent en fonction de l’exon d’EML4 impliqué. Ces différents variants entrainent une efficacité variable du crizotinib par exemple, notamment in vitro (plus difficile à démontrer de façon formelle in vivo).

L’étude publiée ici  concerne le rôle du variant impliqué dans la survenue de résistance et le devenir des patients, à partir des données de séquençage de 129 patients ALK réarrangés (113 provenant du Massachussetts General Hospital, 16 de Irvine, Université de Californie). La validation de cette cohorte a été réalisée à partir de 577 échantillons ALK+ issus de FoundationOne (Base  de données de Foundation Medicine).

On retrouve sur les 129 patients, une très large majorité de réarrangements avec EML4 (95%), la plupart ayant un variant 1 (v1, exon 13) (43%) ou un variant 3 (v3, exon 6) (40%).

Seules ces deux populations de variants ont été utilisées pour l’analyse des résistances car les autres constituaient de trop petits échantillons. Au total 77 patients ont fait l’objet d’une rebiopsie à la progression après inhibiteur de la tyrosine kinase  anti ALK. Les mutations de résistances ont été identifiées dans 30% des v1 et 57% des v3. On notera surtout que la mutation G1202R qui confère un haut niveau de résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de première et deuxième génération n’était retrouvée chez aucun patient ayant un v1 contre 32% des patients v3 (p<0.001).

On note qu’aucune mutation G1202R n’a été retrouvée, quel que soit le variant incriminé, sur les biopsies post crizotinib, mais uniquement sur des biopsies post inhibiteur de la tyrosine kinase  de 2eme générations.

En termes de devenir clinique, on note une meilleure survie globale pour les patients ayant un v1 par rapport à ceux qui présentent un v3 sans toutefois que la différence soit significative (respectivement 5 ans versus 3.6 ans). Pour les patients traités par crizotinib en première ligne, on ne note pas non plus de différence de PFS selon le variant. On ne retrouve pas de différence non plus sous inhibiteur de la tyrosine kinase  de 2eme génération. Le mode de progression n’est pas différent selon le variant (cérébrale uniquement, extra cérébrale uniquement ou les deux).

On note que en analyse exploratoire, sur les 29 patients qui ont été traités par lorlatinib, la PFS des v3 était cette fois nettement meilleure que celle des v1 (respectivement 11 mois versus 3.3 mois, p=0.011), probablement en rapport avec l’activité connue de cette molécule sur la mutation G1202R.

Il s’agit d’une large étude, très informative où l’on voit que le variant est important et que sa connaissance, ainsi que la connaissance du mécanisme de résistance au moment de la progression sous les inhibiteurs de la tyrosine kinase  successifs, pourrait être une aide précieuse dans le choix des traitements.