Selumetinib : une étude de phase II en deuxième ligne.

Le selumetinib est un inhibiteur de MEK1 et 2 dont l’activité en association au docetaxel a été suggérée par une étude de phase II chez les KRAS mutés. Nous avions commenté les résultats de cette étude, considérée par l’ASCO comme l’une des avancées notables de l’année 2012 il y a près de cinq ans (cliquer ici). Malheureusement ces résultats n’ont pas été confirmés de phase III SELECT 1, la survie sans progression médiane (3,9 vs 2,8 mois) et la survie globale (8,7 vs 7 ,9 mois) ne différant pas significativement (cliquer ici).

Par ailleurs, des observations de réponses, obtenues également chez des patients KRAS sauvages, avaient été rapportées ce qui a conduit à la conception de cet essai multicentrique de phase II conduit chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stades avancé et métastatique et progressifs après au moins une ligne de chimiothérapie. Initialement les patients étaient enrôlés indépendamment de leur statut KRAS puis secondairement un amendement a restreint le recrutement aux seuls patients KRAS sauvages. Ainsi cette étude était complémentaire de l’étude SELECT 1 qui n’explorait que des KRAS mutés. Les patients étaient randomisés en 3 bras sur un mode 2/2/1 :

• Docetaxel 75 mg/m2 (J1=J22) et selumetinib 75 mg 2 fois par jour,
• Docetaxel 60 mg/m2 (J1=J22) et selumetinib 75 mg 2 fois par jour,
• Docetaxel 75 mg/m2 (J1=J22) et placebo (groupe standard).

Trois groupes de patients étaient ainsi déterminés : KRAS mutés (inclus avant l’amendement, KRAS sauvages et KRAS inconnus.

L'objectif principal était la survie sans progression déterminée par les investigateurs. Les objectifs secondaires étaient la survie globale, le taux et la durée de réponse et la tolérance. 

Au total, 212 patients ont été randomisés : 84 et 83 dans les 2 groupes expérimentaux et 43 dans le bras standard. Les caractéristiques des patients des trois groupes étaient bien réparties à l’exception du statut KRAS qui était négatif chez 69% des patients, positif chez 21% et inconnu chez 10%.

La survie sans progression de l’ensemble des malades et l’ensemble des autres données d’efficacité et de tolérance ne différaient pas significativement comme le montre le tableau ci-dessous :

 La survie sans progression des patients KRAS sauvages ne différait pas non plus.

Le HR de survie était en faveur du bras placebo et la survie globale des KRAS sauvages était similaire.

Ainsi, après l’essai SELECT 1 qui n’a pas confirmé le bénéfice d’efficacité chez les KRAS mutés que la phase 2 faisait espérer, l’essai SELECT 2 n’a pas montré non plus d’efficacité chez les KRAS sauvages.

Malheureusement donc l’efficacité du selumetinib n’a pas été démontrée en deuxième ligne chez les patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules, quel que soit leur statut KRAS.